何菁教授：干燥綜合征早期診斷和免疫治療的研究與應用

干燥綜合征是一種令醫生與患者共同陷入困境的疾病——早期癥狀隱匿，診斷標準滯后，治療手段有限。患者常常在口干、眼干的困擾中輾轉多年，直至出現肺、腎等重要臟器不可逆的損傷時才被確診。面對這一臨床現實，在栗占國教授的引領下，北京大學人民醫院何菁教授及其團隊在二十年前開啟了一場系統性、連貫性的科研攻堅。他們的研究沒有停留在單一技術的突破，而是沿著“發現真問題-解析深機制-創立新方法-實現廣應用”的完整路徑，逐步重塑了干燥綜合征的診療范式。

“診斷延誤”到“早期預警”：構建無創精準診斷體系

研究始于對臨床痛點的深刻體察。團隊發現，傳統依賴唇腺活檢和常規抗體的診斷模式存在明顯局限：活檢有創難推廣，常用抗體檢測的敏感性不足45%，導致大量患者被漏診或延誤診斷。為此，團隊將研究焦點鎖定在尋找更優的無創診斷方案上。

他們從疾病本源出發，率先發現了α-胞襯蛋白這一關鍵自身抗原，并系統揭示了抗毒蕈堿受體3（M3R）抗體的致病作用。以此為基礎，團隊成功研發了具有自主知識產權的高靈敏度檢測方法，將干燥綜合征的血清學診斷敏感性從45%提升至80%以上，解決了長期困擾臨床的“血清陰性”患者的診斷難題。

與此同時，團隊在國內開創性地將高頻超聲技術應用于唾液腺評估。通過牽頭多中心研究，他們建立了中國人群的超聲診斷標準與評分體系。這項無創、可重復的檢查，如今已成為基層醫院篩查和專科醫院病情監測的重要工具，顯著降低了早期漏診率。

“免疫現象”到“調控核心”：解析疾病發生的關鍵機制

在提升診斷能力的同時，團隊深入探索疾病的免疫學本質。干燥綜合征患者體內B細胞異常活躍、產生大量自身抗體的現象早已被觀察，但其背后的“指揮系統”一直不甚清晰。

栗占國、何菁教授團隊的研究揭示了這一調控核心。他們發現并命名了前體濾泡輔助性T細胞（pTfh），證實這群細胞是驅動B細胞異常活化、導致病理抗體產生的關鍵環節。這項發現將人們對疾病的認知從“B細胞疾病”深化為“T-B細胞對話失衡”，相關論文發表于免疫學頂級期刊Immunity，獲得了國際學界的廣泛認可。

更進一步，團隊描繪了更精細的免疫細胞圖譜，包括功能異常的Th17樣調節T細胞（Treg）等，并發現了 TSA等一系列能夠動態反映疾病分型的血清標志物。這些工作為理解疾病的異質性、實現個體化治療奠定了堅實的理論基礎。

從“廣泛抑制”到“精準調節”：開創免疫治療新路徑

基于對疾病機制是“免疫穩態失衡”而非單純“過度激活”的新認識，團隊在治療理念上實現了一次重要轉向。

他們創新性地提出并驗證了低劑量白細胞介素-2（IL-2）的治療策略。與傳統免疫抑制劑“全面抑制”的思路不同，該療法旨在“精準扶正”——通過特異性擴增患者體內功能缺陷的調節性T細胞，從內部重建免疫平衡。大型臨床研究證實了該方案在難治性患者中的顯著療效和良好安全性，成果發表于《自然·醫學》《JAMA子刊》等頂級期刊，并已被寫入相關診療指南，成為國際認可的新治療選擇。

此外，團隊還積極探索了枸杞多糖、干細胞外泌體等新型治療策略的潛力。研究表明，枸杞多糖能多靶點調節干燥綜合征的免疫病理進程，而臍帶血與唇腺源性間充質干細胞外泌體則顯示出良好的免疫調節作用，為未來開發更多元、安全的治療選擇提供了前瞻性科學依據。

從“實驗室成果”到“臨床效益”：實現科研價值的完整轉化

團隊始終堅持科研的最終目的是服務患者。經過多年努力，一系列原創成果已走出實驗室，產生了廣泛的社會效益。

α-胞襯蛋白抗體檢測試劑盒、pTfh細胞檢測項目等多項技術已獲國家發明專利，并在全國超過300家醫院推廣應用，累計惠及患者逾百萬。牽頭制定的唾液腺超聲檢查規范已被廣泛采納。低劑量IL-2治療方案不僅在國內多家中心成為治療選擇，也激發了全球范圍內類似療法的研發熱潮。

團隊的研究成果已被納入國內外多個診療指南和共識，相關技術成為醫院重點新增醫療服務項目。何菁教授本人也因其系統性貢獻，入選國家高層次人才計劃，并擔任多本國際權威期刊的副主編。團隊的研究成果被多次引用和納入中外教科書與指南，持續推動著整個風濕免疫學科的發展。

未來展望：邁向更精準、更智能的疾病管理

面對未來，團隊的目光已投向更遠處。他們正致力于利用已建立的生物標志物體系，對干燥綜合征進行更精細的臨床分型，從而真正實現“量體裁衣”的個體化治療。人工智能技術也被引入病理切片分析和影像學評估中，通過深度學習算法對唇腺病理圖像進行智能判讀，早期淋巴瘤識別準確率已達80%以上，以期提高診斷的客觀性與效率。

建立國家級患者隊列、開發疾病全程管理工具，是團隊正在推進的下一項重要工作。通過大規模前瞻性研究，團隊希望明確疾病進展的預測因素，建立適合中國人群的疾病評估體系，目標是讓干燥綜合征成為一種可以被科學預測、精準干預和長期管理的慢性病。

總結

回顧二十年歷程，何菁教授團隊的工作展示了一條清晰的轉化醫學研究路徑：從臨床中凝練科學問題，通過扎實的基礎研究揭示規律，再將規律轉化為可應用的技術與方案，最終讓成果惠及廣大患者。他們不僅改變了干燥綜合征的診療現狀，其“臨床與科研深度融合”的模式，也為中國學者攻克復雜疾病提供了富有價值的范式。

專家介紹

何菁教授

北京大學人民醫院風濕免疫科主任

主任醫師、博士生導師

國家中青年科技創新領軍人才，國家萬人

北京市科技新星

茅以升青年科技獎

Immunology副主編

Clinical Rheumatology副主編

北京免疫學會副理事長

中華醫學會風濕病學分會青年委員

發表SCI論文80余篇；

先后主持國家重點研發計劃、國家及北京市自然基金10余項。

審稿專家丨北京大學人民醫院 何菁教授