何菁教授：干燥綜合征早期診斷和免疫治療的研究與應(yīng)用

干燥綜合征是一種令醫(yī)生與患者共同陷入困境的疾病——早期癥狀隱匿，診斷標(biāo)準(zhǔn)滯后，治療手段有限。患者常常在口干、眼干的困擾中輾轉(zhuǎn)多年，直至出現(xiàn)肺、腎等重要臟器不可逆的損傷時(shí)才被確診。面對(duì)這一臨床現(xiàn)實(shí)，在栗占國(guó)教授的引領(lǐng)下，北京大學(xué)人民醫(yī)院何菁教授及其團(tuán)隊(duì)在二十年前開啟了一場(chǎng)系統(tǒng)性、連貫性的科研攻堅(jiān)。他們的研究沒(méi)有停留在單一技術(shù)的突破，而是沿著“發(fā)現(xiàn)真問(wèn)題-解析深機(jī)制-創(chuàng)立新方法-實(shí)現(xiàn)廣應(yīng)用”的完整路徑，逐步重塑了干燥綜合征的診療范式。

“診斷延誤”到“早期預(yù)警”：構(gòu)建無(wú)創(chuàng)精準(zhǔn)診斷體系

研究始于對(duì)臨床痛點(diǎn)的深刻體察。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)依賴唇腺活檢和常規(guī)抗體的診斷模式存在明顯局限：活檢有創(chuàng)難推廣，常用抗體檢測(cè)的敏感性不足45%，導(dǎo)致大量患者被漏診或延誤診斷。為此，團(tuán)隊(duì)將研究焦點(diǎn)鎖定在尋找更優(yōu)的無(wú)創(chuàng)診斷方案上。

他們從疾病本源出發(fā)，率先發(fā)現(xiàn)了α-胞襯蛋白這一關(guān)鍵自身抗原，并系統(tǒng)揭示了抗毒蕈堿受體3（M3R）抗體的致病作用。以此為基礎(chǔ)，團(tuán)隊(duì)成功研發(fā)了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的高靈敏度檢測(cè)方法，將干燥綜合征的血清學(xué)診斷敏感性從45%提升至80%以上，解決了長(zhǎng)期困擾臨床的“血清陰性”患者的診斷難題。

與此同時(shí)，團(tuán)隊(duì)在國(guó)內(nèi)開創(chuàng)性地將高頻超聲技術(shù)應(yīng)用于唾液腺評(píng)估。通過(guò)牽頭多中心研究，他們建立了中國(guó)人群的超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)與評(píng)分體系。這項(xiàng)無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)的檢查，如今已成為基層醫(yī)院篩查和專科醫(yī)院病情監(jiān)測(cè)的重要工具，顯著降低了早期漏診率。

“免疫現(xiàn)象”到“調(diào)控核心”：解析疾病發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制

在提升診斷能力的同時(shí)，團(tuán)隊(duì)深入探索疾病的免疫學(xué)本質(zhì)。干燥綜合征患者體內(nèi)B細(xì)胞異常活躍、產(chǎn)生大量自身抗體的現(xiàn)象早已被觀察，但其背后的“指揮系統(tǒng)”一直不甚清晰。

栗占國(guó)、何菁教授團(tuán)隊(duì)的研究揭示了這一調(diào)控核心。他們發(fā)現(xiàn)并命名了前體濾泡輔助性T細(xì)胞（pTfh），證實(shí)這群細(xì)胞是驅(qū)動(dòng)B細(xì)胞異常活化、導(dǎo)致病理抗體產(chǎn)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)將人們對(duì)疾病的認(rèn)知從“B細(xì)胞疾病”深化為“T-B細(xì)胞對(duì)話失衡”，相關(guān)論文發(fā)表于免疫學(xué)頂級(jí)期刊Immunity，獲得了國(guó)際學(xué)界的廣泛認(rèn)可。

更進(jìn)一步，團(tuán)隊(duì)描繪了更精細(xì)的免疫細(xì)胞圖譜，包括功能異常的Th17樣調(diào)節(jié)T細(xì)胞（Treg）等，并發(fā)現(xiàn)了 TSA等一系列能夠動(dòng)態(tài)反映疾病分型的血清標(biāo)志物。這些工作為理解疾病的異質(zhì)性、實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

從“廣泛抑制”到“精準(zhǔn)調(diào)節(jié)”：開創(chuàng)免疫治療新路徑

基于對(duì)疾病機(jī)制是“免疫穩(wěn)態(tài)失衡”而非單純“過(guò)度激活”的新認(rèn)識(shí)，團(tuán)隊(duì)在治療理念上實(shí)現(xiàn)了一次重要轉(zhuǎn)向。

他們創(chuàng)新性地提出并驗(yàn)證了低劑量白細(xì)胞介素-2（IL-2）的治療策略。與傳統(tǒng)免疫抑制劑“全面抑制”的思路不同，該療法旨在“精準(zhǔn)扶正”——通過(guò)特異性擴(kuò)增患者體內(nèi)功能缺陷的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，從內(nèi)部重建免疫平衡。大型臨床研究證實(shí)了該方案在難治性患者中的顯著療效和良好安全性，成果發(fā)表于《自然·醫(yī)學(xué)》《JAMA子刊》等頂級(jí)期刊，并已被寫入相關(guān)診療指南，成為國(guó)際認(rèn)可的新治療選擇。

此外，團(tuán)隊(duì)還積極探索了枸杞多糖、干細(xì)胞外泌體等新型治療策略的潛力。研究表明，枸杞多糖能多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)干燥綜合征的免疫病理進(jìn)程，而臍帶血與唇腺源性間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體則顯示出良好的免疫調(diào)節(jié)作用，為未來(lái)開發(fā)更多元、安全的治療選擇提供了前瞻性科學(xué)依據(jù)。

從“實(shí)驗(yàn)室成果”到“臨床效益”：實(shí)現(xiàn)科研價(jià)值的完整轉(zhuǎn)化

團(tuán)隊(duì)始終堅(jiān)持科研的最終目的是服務(wù)患者。經(jīng)過(guò)多年努力，一系列原創(chuàng)成果已走出實(shí)驗(yàn)室，產(chǎn)生了廣泛的社會(huì)效益。

α-胞襯蛋白抗體檢測(cè)試劑盒、pTfh細(xì)胞檢測(cè)項(xiàng)目等多項(xiàng)技術(shù)已獲國(guó)家發(fā)明專利，并在全國(guó)超過(guò)300家醫(yī)院推廣應(yīng)用，累計(jì)惠及患者逾百萬(wàn)。牽頭制定的唾液腺超聲檢查規(guī)范已被廣泛采納。低劑量IL-2治療方案不僅在國(guó)內(nèi)多家中心成為治療選擇，也激發(fā)了全球范圍內(nèi)類似療法的研發(fā)熱潮。

團(tuán)隊(duì)的研究成果已被納入國(guó)內(nèi)外多個(gè)診療指南和共識(shí)，相關(guān)技術(shù)成為醫(yī)院重點(diǎn)新增醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目。何菁教授本人也因其系統(tǒng)性貢獻(xiàn)，入選國(guó)家高層次人才計(jì)劃，并擔(dān)任多本國(guó)際權(quán)威期刊的副主編。團(tuán)隊(duì)的研究成果被多次引用和納入中外教科書與指南，持續(xù)推動(dòng)著整個(gè)風(fēng)濕免疫學(xué)科的發(fā)展。

未來(lái)展望：邁向更精準(zhǔn)、更智能的疾病管理

面對(duì)未來(lái)，團(tuán)隊(duì)的目光已投向更遠(yuǎn)處。他們正致力于利用已建立的生物標(biāo)志物體系，對(duì)干燥綜合征進(jìn)行更精細(xì)的臨床分型，從而真正實(shí)現(xiàn)“量體裁衣”的個(gè)體化治療。人工智能技術(shù)也被引入病理切片分析和影像學(xué)評(píng)估中，通過(guò)深度學(xué)習(xí)算法對(duì)唇腺病理圖像進(jìn)行智能判讀，早期淋巴瘤識(shí)別準(zhǔn)確率已達(dá)80%以上，以期提高診斷的客觀性與效率。

建立國(guó)家級(jí)患者隊(duì)列、開發(fā)疾病全程管理工具，是團(tuán)隊(duì)正在推進(jìn)的下一項(xiàng)重要工作。通過(guò)大規(guī)模前瞻性研究，團(tuán)隊(duì)希望明確疾病進(jìn)展的預(yù)測(cè)因素，建立適合中國(guó)人群的疾病評(píng)估體系，目標(biāo)是讓干燥綜合征成為一種可以被科學(xué)預(yù)測(cè)、精準(zhǔn)干預(yù)和長(zhǎng)期管理的慢性病。

總結(jié)

回顧二十年歷程，何菁教授團(tuán)隊(duì)的工作展示了一條清晰的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究路徑：從臨床中凝練科學(xué)問(wèn)題，通過(guò)扎實(shí)的基礎(chǔ)研究揭示規(guī)律，再將規(guī)律轉(zhuǎn)化為可應(yīng)用的技術(shù)與方案，最終讓成果惠及廣大患者。他們不僅改變了干燥綜合征的診療現(xiàn)狀，其“臨床與科研深度融合”的模式，也為中國(guó)學(xué)者攻克復(fù)雜疾病提供了富有價(jià)值的范式。

專家介紹

何菁教授

北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任

主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師

國(guó)家中青年科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才，國(guó)家萬(wàn)人

北京市科技新星

茅以升青年科技獎(jiǎng)

Immunology副主編

Clinical Rheumatology副主編

北京免疫學(xué)會(huì)副理事長(zhǎng)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)青年委員

發(fā)表SCI論文80余篇；

先后主持國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家及北京市自然基金10余項(xiàng)。

審稿專家丨北京大學(xué)人民醫(yī)院 何菁教授