TROP2：乳腺癌精準治療領(lǐng)域的新靶點與臨床新突破

乳腺癌作為全球女性發(fā)病率和死亡率居前的惡性腫瘤，2022年全球新發(fā)病例達230萬，占所有癌癥病例的11.6%；尤其是晚期及轉(zhuǎn)移性乳腺癌，面臨著治愈難度大、治療手段有限的困境。腫瘤異質(zhì)性和耐藥性的存在，使得傳統(tǒng)手術(shù)、放化療及內(nèi)分泌治療難以滿足所有患者的治療需求，開發(fā)新型治療靶點和藥物成為改善乳腺癌預(yù)后的關(guān)鍵。滋養(yǎng)層細胞表面抗原2（TROP2）作為一種在乳腺癌各亞型中高表達的I型跨膜糖蛋白，憑借其獨特的生物學(xué)特性、差異化的表達模式及臨床價值，已成為乳腺癌精準治療領(lǐng)域的核心靶點，為難治性乳腺癌患者帶來了新的治療希望[1]。

TROP2 ADC在乳腺癌領(lǐng)域的探索進展

抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）作為新型靶向治療藥物，通過單克隆抗體的靶向性將細胞毒性載荷精準遞送至腫瘤細胞，在提高療效的同時降低脫靶毒性，而TROP2的結(jié)構(gòu)特征使其成為ADC藥物的理想靶點。目前，多款TROP2靶向ADC藥物已進入臨床應(yīng)用或取得重要研究成果，為不同亞型乳腺癌患者提供了多樣化的治療選擇。

1. 戈沙妥珠單抗（SG）

SG由抗TROP2人源化IgG1抗體、可切割連接子CL2A和伊立替康活性代謝產(chǎn)物SN-38組成，藥物抗體比（DAR）為7.6。SN-38作為拓撲異構(gòu)酶I抑制劑，通過抑制DNA復(fù)制發(fā)揮殺傷作用。

在TNBC治療中，Ⅲ期ASCENT研究顯示，SG治療既往接受過至少兩線治療的難治性轉(zhuǎn)移性TNBC患者，中位無進展生存期（PFS）為5.6個月，優(yōu)于傳統(tǒng)化療的1.7個月，并且總生存期（OS）延長至12.1個月[1]。

在HR+/HER2-乳腺癌中，Ⅲ期TROPiCS-02研究證實，SG治療內(nèi)分泌治療和CDK4/6抑制劑耐藥的患者，中位PFS為5.5個月，OS為14.4個月，客觀緩解率（ORR）為21%，優(yōu)于化療。SG組≥3級治療相關(guān)不良事件（TRAEs）的發(fā)生率為74%，安全性特征整體可管理[2]。

2. 德達博妥單抗（Dato-DXd）

Dato-DXd是另一種TROP2靶向ADC，由人源化抗TROP2 IgG1抗體、可切割四肽連接子GGFG和拓撲異構(gòu)酶I抑制劑DXd組成，DAR為4.1[3]，在腫瘤組織中的半衰期達45.1小時，可延長腫瘤組織藥物暴露時間。

在HR+/HER2-乳腺癌中，Ⅲ期TROPION-Breast01研究顯示，Dato-DXd治療既往內(nèi)分泌經(jīng)治且接受過1-2線化療的患者，中位PFS達6.9個月，優(yōu)于化療的4.9個月，ORR為36.4%，高于化療組的22.9%[1]。安全性方面，Dato-DXd組≥3級TRAEs的發(fā)生率為20.8%，化療組為44.7%，且Dato-DXd組的不良事件多為1-2級，具有整體可管理的安全性[4]。

在TROPION-Breast01研究的中國亞組人群中，Dato-DXd相較化療可改善患者的中位PFS（8.1個月 vs 4.2個月，HR=0.54）以及患者的至首次后續(xù)治療時間（TFST），并且Dato-DXd在中國亞組人群的安全性整體可管理，安全性特征與全球人群一致[5]。

3. 蘆康沙妥珠單抗

蘆康沙妥珠單抗作為新型TROP2靶向ADC，通過可切割連接子CL2A與新型拓撲異構(gòu)酶I抑制劑KL610023偶聯(lián)，DAR為7.4。

在TNBC治療中，Ⅲ期OptiTROP-Breast01研究納入既往接受過至少2線標準化療方案的TNBC患者，結(jié)果顯示，蘆康沙妥珠單抗治療組中位PFS達6.7個月，優(yōu)于化療的2.5個月，OS和ORR也有所改善[1]。

在HR+/HER2-乳腺癌中，OptiTROP-Breast02研究納入既往接受過內(nèi)分泌治療，并在晚期階段接受過其他系統(tǒng)治療的HR+/HER2-乳腺癌患者，研究結(jié)果顯示蘆康沙妥珠單抗組和化療組的中位PFS分別為8.3個月和4.1個月（HR=0.35），ORR分別為41.5%和24.1%[6]；此外，蘆康沙妥珠單抗組和化療組≥3級TRAE發(fā)生率分別為62.0%和64.8%，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號[6]。

TROP2靶向治療的聯(lián)合策略探索與未來方向

盡管TROP2 ADC單藥治療已取得顯著療效，但為進一步提高療效、克服耐藥，多種聯(lián)合治療策略正在積極探索中，基于TROP2的生物學(xué)特性和ADC藥物的作用機制，形成了多元化的聯(lián)合治療格局。

在聯(lián)合靶向治療方面，TROP2 ADC與PARP抑制劑的聯(lián)合顯示出良好的協(xié)同效應(yīng)。例如，SG與他拉唑帕利等PARP抑制劑聯(lián)合使用時，可通過SN-38誘導(dǎo)的DNA損傷與PARP抑制介導(dǎo)的DNA修復(fù)缺陷形成合成致死效應(yīng)，在BRCA1/2突變和野生型TNBC模型中均表現(xiàn)出優(yōu)于單藥治療的抗腫瘤活性，且未增加嚴重血液學(xué)毒性[1]。

免疫治療與TROP2 ADC的聯(lián)合是另一重要探索方向。TROP2 ADC可通過誘導(dǎo)免疫原性細胞死亡，激活樹突狀細胞和CD8+T細胞，重塑腫瘤微環(huán)境，增強免疫檢查點抑制劑的療效[1]。

除此之外，TROP2 ADC與化療、放療等的聯(lián)合策略也在探索中。化療藥物可通過上調(diào)TROP2表達增強ADC療效，放療則可通過誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡和抗原釋放，與ADC形成協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。目前，多項臨床試驗正在評估這些聯(lián)合策略的安全性和療效，有望為不同疾病階段、不同生物學(xué)特征的乳腺癌患者提供更精準的治療選擇[1]。

總結(jié)與展望

TROP2作為乳腺癌領(lǐng)域的重要靶點，其表達模式、預(yù)后價值和治療響應(yīng)特征，在乳腺癌精準治療中占據(jù)獨特地位。在臨床應(yīng)用方面，TROP2 ADC藥物已成為TNBC、HR+/HER2-等難治性乳腺癌亞型的重要治療手段，而多元化的聯(lián)合治療策略探索，為克服耐藥、提高療效提供了新的方向，有望進一步拓展TROP2靶向治療的應(yīng)用場景。

然而，TROP2靶向治療仍面臨諸多挑戰(zhàn)：目前缺乏標準化的TROP2檢測方法，不同檢測平臺和判讀標準可能影響患者篩選的準確性；部分患者存在原發(fā)性或獲得性耐藥，其機制尚未完全明確；聯(lián)合治療的安全性管理和最佳給藥方案仍需進一步優(yōu)化。未來，需要通過多中心臨床試驗建立標準化的TROP2檢測體系，深入探索耐藥機制并開發(fā)逆轉(zhuǎn)策略，優(yōu)化ADC藥物的抗體、連接子和載荷設(shè)計，同時開展更多精準聯(lián)合治療研究，實現(xiàn)基于TROP2表達狀態(tài)、腫瘤亞型及分子特征的個體化治療，推動乳腺癌精準治療領(lǐng)域的持續(xù)進步。

參考文獻：

[1] Tong Y, Fan X, Liu H, Liang T. Advances in Trop-2 targeted antibody-drug conjugates for breast cancer: mechanisms, clinical applications, and future directions. Front Immunol. 2024;15:1495675.

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[6] Ying Fan, et al. Sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) vs investigator's choice of chemotherapy in previously treated locally advanced or metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative (HR+/HER2-) breast cancer: results from the randomized, multi-center phase 3 OptiTROP-Breast02 study. 2025 ESMO. Abstract LBA23.

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