重磅研究！廣東醫科大學張晶晶團隊繪制首個斑馬魚腦血管發育的時空圖譜，揭示血腦屏障形成的關鍵基因

第五屆單細胞與空間組學論壇

1月31日，廣東醫科大學張晶晶團隊在國際知名期刊《Nature Communications》發表了一項重磅研究：繪制首個斑馬魚腦血管發育的時空圖譜。該研究首次整合三維血管網絡重建、單細胞轉錄組測序和空間轉錄組技術，系統繪制了斑馬魚胚胎至幼魚階段（3-11天）腦血管發育的高分辨率全景圖譜，并鑒定出三個對血腦屏障完整性至關重要的新基因。

多維技術突破，揭示腦血管發育規律

斑馬魚腦血管發育的時空解碼策略

研究團隊通過內皮細胞特異性轉基因斑馬魚模型，結合激光共聚焦成像和三維重建技術，首次量化分析了早期腦血管網絡的動態變化。研究發現，斑馬魚腦血管發育存在從外側血管化向腦實質內血管生成的模式轉變，其中中腦和后腦區域在3-11天呈現顯著的血管重塑，而前腦血管在3-6天保持穩定，至11天出現快速生長。

單細胞測序解析六類內皮細胞亞型

斑馬魚腦血管發育過程中六種內皮細胞亞型的特異性特征

通過單細胞轉錄組測序，研究團隊在腦血管內皮細胞中鑒定出6個功能各異的亞型：動脈內皮細胞、靜脈內皮細胞、毛細血管內皮細胞、血管生成內皮細胞、淋巴管內皮細胞和有絲分裂內皮細胞。其中，毛細血管內皮細胞作為顱內血管的主要組成部分，特異性高表達ABC轉運蛋白、溶質載體轉運蛋白和緊密連接蛋白等功能模塊，且其表達水平隨發育階段動態上升。

斑馬魚與哺乳動物內皮細胞亞型的保守性

空間轉錄組精確定位細胞分布

基于IISS技術的斑馬魚發育過程中腦血管網絡內皮細胞類型定位

研究首次將改進型原位測序技術應用于全腦血管網絡定位，成功構建了內皮細胞亞型的空間分布圖譜。數據顯示，毛細血管內皮細胞在顱內血管中占比超過50%，且在發育過程中逐漸富集于中腦和后腦的腦實質血管。有趣的是，同一血管段內可同時存在四種內皮細胞亞型，提示腦血管發育的高度復雜性。

基因功能驗證發現血腦屏障調控新靶點

zgc:158423與slc16a1a代表基因對腦血管發育的影響

研究團隊通過CRISPR/Cas9基因編輯技術，發現三個毛細血管特異性高表達基因（slc16a1a、zgc:158423和cldc1）對腦血管發育和血腦屏障功能具有關鍵作用。實驗表明，slc16a1a和zgc:158423基因敲除后，斑馬魚出現腦血管結構異常和血腦屏障泄漏，而cldc1缺失則導致腦血管穩定性下降和出血風險增加。進一步分析人類基因組數據發現，其同源基因SLC16A1和SLC3A2與腦梗死、癡呆等神經系統疾病存在潛在關聯。

跨物種比較分析顯示，斑馬魚與哺乳動物（小鼠、人類）的腦血管內皮細胞在轉錄組層面高度保守，特別是在毛細血管功能模塊的表達模式上呈現顯著一致性。這一發現強化了斑馬魚作為研究腦血管發育和疾病模型的可靠性。

研究意義與未來展望

該研究通過多組學整合分析，首次在時空維度上連接了腦血管的基因表達、細胞類型和三維結構，為理解腦血管發育提供了全新視角。

這項成果不僅為腦血管疾病的研究提供了重要數據資源，未來還有望為血腦屏障相關藥物遞送策略和神經系統疾病治療提供新靶點。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-68995-z

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