Cell Metabolism：復(fù)旦大學(xué)葉浩彬團(tuán)隊(duì)開發(fā)KRAS突變白血病的治療新策略

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

急性髓系白血病（AML）由多種突變引發(fā)，但其最具侵襲性的驅(qū)動(dòng)因素仍不明確。

2026 年 1 月 29 日，復(fù)旦大學(xué)代謝與整合生物學(xué)研究院/鄭州大學(xué)天健先進(jìn)生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室葉浩彬團(tuán)隊(duì)（復(fù)旦大學(xué)賈昂博士、張瀟文博士生、深圳市人民醫(yī)院周繼豪教授為論文共同第一作者），在Cell Metabolism期刊發(fā)表了題為：Dual Targeting of SLC25A51 and Succinate Dehydrogenase Selectively Depletes Mitochondrial NAD+to Eradicate KRAS-Driven AML 的研究論文。

該研究通過雙重靶向線粒體 NAD+ 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC25A51和琥珀酸脫氫酶（SDH），選擇性耗竭線粒體 NAD+，從而根除 KRAS 驅(qū)動(dòng)的急性髓系白血病（AML），為基于代謝脆弱性的治療提供了新范式。

在這項(xiàng)最新研究，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，KRAS突變會(huì)驅(qū)動(dòng)高增殖性、對治療/葡萄糖應(yīng)激具有耐受性的 AML，而現(xiàn)有抑制劑缺乏足夠的細(xì)胞毒性。

通過雙重生理/葡萄糖剝奪篩選，研究團(tuán)隊(duì)鑒定出化合物-615能通過同時(shí)抑制琥珀酸脫氫酶（SDH）和細(xì)胞質(zhì)-線粒體 NAD+ 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC25A51，從而選擇性清除 KRAS 突變細(xì)胞。

從機(jī)制上來說，KRAS 突變細(xì)胞表現(xiàn)為 α-酮戊二酸脫氫酶復(fù)合物介導(dǎo)的 SLC25A51 K264 位琥珀酰化水平降低——這是一種促進(jìn)蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的線粒體 NAD+ 依賴性修飾。這形成了一種合成致死性脆弱點(diǎn)：低劑量的化合物-615 通過急性抑制 SLC25A51 并引發(fā)其穩(wěn)定性下降，導(dǎo)致轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能完全抑制。該作用與同步的 SDH 抑制相結(jié)合，引發(fā)災(zāi)難性的線粒體 NAD+ 耗竭。相反，KRAS 野生型細(xì)胞憑借充足的基線琥珀酰化 SLC25A51 維持 NAD+ 內(nèi)流，這種穩(wěn)定作用使 SLC25A51 保持功能，并在化合物-615 治療期間積累足夠琥珀酸驅(qū)動(dòng) HIF1α 介導(dǎo)的補(bǔ)償性 NAD+ 生成，以維持細(xì)胞生存，因此，該化合物能夠選擇性清除 KRAS 突變細(xì)胞。

該研究的亮點(diǎn)：

• 化合物-615 通過耗竭線粒體 NAD+ 選擇性地殺死 KRAS 突變細(xì)胞；

• 化合物-615 可同時(shí)抑制 SLC25A51 和 SDHA，進(jìn)而導(dǎo)致 SLC25A51 不穩(wěn)定；

• SLC25A51 K264 位點(diǎn)的琥珀酰化由 OGDHc 促進(jìn)，其穩(wěn)定性受 NAD+ 調(diào)控；

• KRAS 野生型細(xì)胞通過高表達(dá) SLC25A51 誘導(dǎo)琥珀酸驅(qū)動(dòng)的 HIF1α 激活，逃避化合物-615 的殺傷作用。

總的來說，該研究揭示了 KRAS 特異性代謝脆弱性，并提出針對 KRAS 驅(qū)動(dòng)型急性髓系白血病（AML）的雙重抑制療法。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(26)00001-X