解密OSTα/β蛋白轉運膽汁酸的機制 | 進展

在人體消化脂肪的過程中，肝臟合成的膽汁酸首先被運輸到膽囊儲存，進食后，膽汁酸被分泌到腸道中通過乳化作用把脂肪分解為微膠粒。為提高消化效率，約95%的膽汁酸會被回收到肝臟循環中重復利用。在膽汁酸的肝腸循環中， OSTα/β作為膽汁酸的關鍵轉運蛋白，負責將重吸收的膽汁酸從腸細胞中泵入門靜脈血液返回肝臟。OSTα/β屬于溶質載體蛋白（SLC）家族的SLC51A/B，能夠雙向轉運膽汁酸和固醇類物質。OSTα/β功能異常會導致消化不良、膽汁淤積及肝損傷等疾病。盡管OSTα/β在調節激素、應對壓力和脂代謝中發揮關鍵作用，但它的組裝方式及底物轉運機制仍不清楚，其中一個重要原因是缺少對OSTα/β精細結構和構象變化的直觀認識。

中國科學院物理研究所/北京凝聚態物理國家研究中心姜道華團隊專注于溶質載體SLC蛋白轉運機制的研究，在SLC18A2 [Nature, (2024a);Cell Research, (2024)]、SLC53A1 [Nature, (2024b)], SLC52A2/3 [Nature Communications, (2025a)], SLC37A4 [Nature Communications, (2025b)]等SLC蛋白取得進展。2026年1月29日，姜道華團隊聯合北京大學雷曉光團隊等多家單位，通過前期積累的經驗和技術，重構出OSTα/β高分辨率冷凍電鏡結構，首次揭示了OSTα/β的新穎的組裝方式及轉運機制。

研究發現，OSTα/β由兩個OSTα與兩個OSTβ亞基組裝形成獨特的異源四聚體，各亞基之間的相互作用緊密，保證了OSTα/β的穩定性（圖1）。此外，研究發現膽汁酸的結合口袋：該口袋內的正電殘基與膽汁酸帶負電基團相互吸引，從而促進膽汁酸轉運。結合分子動力學模擬，揭示膽汁酸在轉運過程中會經歷一個180度的“前空翻”：膽汁酸頭部從朝向細胞內側翻轉到細胞外側，然而整個過程中OSTα/β主體結構保持穩定狀態?；谶@些結果，研究人員提出了OSTα/β不同于傳統的SLC蛋白“交替訪問”模型的新型轉運機制：該蛋白的底物轉運過程不需要發生大幅度的構象變化，而是通過一個半嵌入膜內的特殊通道，幫助膽汁酸從胞內到胞外、或從胞外到胞內的雙向轉運，轉運方向則依賴于膽汁酸跨細胞膜的濃度梯度（圖2）。該研究解決了長期以來關于OSTα/β組裝方式和轉運機制的根本問題，為理解膽汁酸的跨膜運輸提供了全新的結構框架，也為針對OSTα/β的靶向藥物開發奠定了堅實的理論基礎。

圖 1. OSTα/β蛋白結構及轉運機制模型

相關成果以“Structure and mechanism of the human bile acid transporter OSTα–OSTβ”為題，發表于國際學術期刊《自然》(Nature)。中國科學院物理研究所姜道華研究員、北京大學化學與分子工程學院雷曉光教授、范俊萍特聘副研究員和東北農業大學姜巨全教授為本文通訊作者。物理研究所和南昌大學聯合博士后王柯、北京大學范俊萍、物理研究所博士后陳慧文、北京望石智慧黃博、北京大學現代農業研究院遲程教授為該論文共同第一作者。中國科學院物理研究所為論文第一單位。該研究得到中國科學院和國家自然科學基金委創新研究群體等項目的資助。

編輯：東君