超30億美元！這家MNC持續(xù)押注尚無藥物的聽力損傷賽道

1月28日，Seamless Therapeutics與禮來簽訂全球戰(zhàn)略研究合作和許可協(xié)議。根據(jù)協(xié)議條款，Seamless將利用其專有重組酶平臺，設(shè)計和編程針對聽力損失適應(yīng)癥的位點特異性重組酶，以糾正與聽力損失相關(guān)的某些感興趣基因的突變。禮來將獲得程序化重組酶的獨家許可，以推進(jìn)臨床前和臨床藥物開發(fā)和商業(yè)化。

根據(jù)協(xié)議條款，Seamless將獲得一筆有保證的預(yù)付款和承諾的研發(fā)資金。總體而言，Seamless有資格獲得超過11.2億美元的資金，包括潛在的開發(fā)和商業(yè)里程碑付款，不包括成功上市藥物的分層特許權(quán)使用費。

重組酶是一類在科學(xué)研究中被廣泛使用了幾十年的酶，用于精確修改模式生物的基因組。但由于其作用于新的目標(biāo)位點的可編程性有限，此前不能用于治療疾病。而Seamless專有平臺的突破性在于，創(chuàng)新了重組酶的重編程技術(shù)，可以精確針對任何給定的基因組目標(biāo)序列，制作出位點特異性的重組酶，并進(jìn)行大規(guī)模的切割、交換、反轉(zhuǎn)或插入任何DNA片段，不受細(xì)胞自然DNA修復(fù)途徑的影響。

對于禮來而言，這筆合作將拓展其聽力損傷領(lǐng)域的多元化資產(chǎn)，形成DNA+RNA+重組酶的多技術(shù)路徑資產(chǎn)生態(tài)。

01.

Seamless：德國大學(xué)科研成果轉(zhuǎn)化，底層發(fā)現(xiàn)的方法論創(chuàng)新

Seamless于2023年正式啟動，啟動資金為1250萬歐元（約合1480萬美元），由Forbion和Wellington Partners共同牽頭，德國聯(lián)邦教育與研究部（BMBF）通過其GO-Bio計劃提供非稀釋資金，旨在支持創(chuàng)新生命科學(xué)初創(chuàng)企業(yè)。同年，這筆種子融資逐步擴(kuò)增至2500萬美元、4000萬美元。

該公司的成立是基于兩位重編程重組酶先驅(qū)——德累斯頓理工大學(xué)(Technische Universit?t Dresden)癌癥中心醫(yī)學(xué)院研究院長兼醫(yī)學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)負(fù)責(zé)人Frank Buchholz教授和Felix Lansing博士（Seamless聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席科學(xué)官）。

Frank Buchholz教授及其團(tuán)隊構(gòu)建了一套通過定向進(jìn)化使用重編程重組酶的方法——可以隨機突變重組酶，進(jìn)行篩選和循環(huán)，直到保留所需的重組酶特性；同時在DNA層面改變?yōu)樗璧幕蚪M結(jié)合位點。

創(chuàng)立初期，F(xiàn)elix Lansing博士在接受Endpoints News采訪時表示：“隨著技術(shù)的進(jìn)步和對技術(shù)的理解，我們現(xiàn)在只需要幾個月的時間就能制造一種新的酶。我們一直致力于加快新的重組酶的生產(chǎn)過程，因為這將從更廣泛的角度真正解鎖它的應(yīng)用，我們也想測試它的更多用途。”

早期的體內(nèi)臨床前證據(jù)表明，Seamless可編程重組酶可以通過倒置精確編輯138千堿基的片段。通過這個過程進(jìn)行編輯與細(xì)胞的DNA修復(fù)途徑無關(guān)。該平臺提供了用單一治療方法解決多種致病突變的機會，并將基因編輯擴(kuò)展到非分裂細(xì)胞類型。

2024年，Seamless拿到新融資，將種子輪融資逐步擴(kuò)增至2500萬美元、4000萬美元，并任命職業(yè)經(jīng)理人加入高層團(tuán)隊，在美國馬薩諸塞州列克星敦建立子公司，探索將差異化重組酶技術(shù)從早期發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床——新任總裁兼首席執(zhí)行官Albert Seymour博士、董事會獨立主席Adam Rosenber均擁有長期領(lǐng)導(dǎo)成功領(lǐng)先的開拓性生物技術(shù)公司（基因編輯和新技術(shù)）的業(yè)績記錄。

關(guān)于此次交易，Seamless總裁Albert Seymour在接受GENengnews采訪時提到：“我們將使用一系列不同的模型和生物信息學(xué)，掃描他們感興趣區(qū)域內(nèi)的所有核苷酸。我們會識別出其中與這些酶的野生型結(jié)合位點相似的區(qū)域，或者我們對能夠?qū)⑵溥M(jìn)化到這些特定位點抱有樂觀態(tài)度。Seamless將過去需要兩年時間才能找到酶的學(xué)術(shù)過程，實際上縮短到了更接近工業(yè)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的過程，大約需要六個月。”

Seamless利用其平臺重新編程了兩個重組酶家族：Cre（causes recombination）和大絲氨酸重組酶（large serine recombinases，LSR）。“從基因組的一個區(qū)域開始。我們會從中挑選核苷酸序列，然后專門進(jìn)化出能在這些特定位點活性的酶。我們在細(xì)菌中進(jìn)化，因為它們非常快，所以團(tuán)隊可以非常快速地完成很多循環(huán)驗證，然后取出這些酶，再在哺乳動物細(xì)胞系中進(jìn)行測試。”他提到，與禮來的接觸開始于2024年，禮來團(tuán)隊主動聯(lián)系Seamless，希望了解更多關(guān)于其重組酶技術(shù)的信息，推動應(yīng)用于禮來感興趣的基因上。

02.

禮來：超30億美元，押注無藥物獲批的聽力受損賽道

對于Seamless而言，禮來公司帶來了生物醫(yī)藥、IND、管線開發(fā)等的專業(yè)知識和落地經(jīng)驗。與此同時，禮來將通過這一合作，拓展其遺傳療法領(lǐng)域的布局，并繼續(xù)押注聽力損失這一尚無藥物獲批的藍(lán)海賽道。

2022年，禮來在波士頓啟動了耗資7億美元的遺傳醫(yī)學(xué)研究所，成為推進(jìn)基因研究和基因編輯療法、RNA及其他核酸治療的重要戰(zhàn)略。這一“海港創(chuàng)新中心（Seaport Innovation Center）”于2024年8月正式開放，作為其東海岸首個生物技術(shù)托管門戶實驗室（Gateway Labs）。

時任禮來遺傳醫(yī)學(xué)副總裁兼研究所聯(lián)合主任Andrew C. Adams表示，遺傳藥物目前占其糖尿病、免疫學(xué)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)研究組合的20%以上，禮來計劃通過該研究所進(jìn)一步提升這一比例。

聽力障礙是世界上發(fā)生率最高的感官缺陷性疾病。WHO發(fā)布的全球聽力報告顯示，全球患有聽力損失的人群超4.3億。基因突變是引起耳聾的重要原因之一，約占60%左右，其中遺傳性耳聾多由單基因突變引起，治療策略以基因替代、基因編輯、基因抑制為主。

除此次合作的重組酶外，禮來還通過AAV（腺相關(guān)病毒）基因療法與RNA編輯拓展聽力損傷賽道，交易總金額超30億美元。

2022年，禮來以6.1億美元溢價收購Akouos，開發(fā)AAV基因療法治療內(nèi)耳疾病和聽力損失。這一收購，禮來獲得全球首個針對遺傳性耳聾的基因療法AK-OTOF-101，為一款雙載體AAVAnc80藥物，利用了 AAVAnc80這種對耳蝸毛細(xì)胞（IHCs）具有高轉(zhuǎn)導(dǎo)效率的衣殼，分別包裝近6kb的人類 cDNA，并遞送至內(nèi)毛細(xì)胞中，以替代突變基因持久表達(dá)，從而恢復(fù)內(nèi)耳細(xì)胞的功能，治療因耳纖維蛋白（OTOF）突變引起的感音神經(jīng)性聽力損失。

AK-OTOF-101已獲得FDA的孤兒藥和罕見兒科疾病認(rèn)證，其1/2期臨床預(yù)計于2028年結(jié)束。初步臨床結(jié)果表明，第一位參與者（具有10多年重度聽力損失史的個體）在給藥AK-OTOF后30天內(nèi)恢復(fù)聽力。競品方面，Regeneron的DB-OTO、Sensorion Therapeutics的OTOF-GT（SENS-501），均為在研的雙AAV基因療法。

2025年5月，禮來合作韓國RNA療法Biotech Rznomics，交易總價值超13億美元，使用其專有的反式剪接核酶（trans-splicing ribozyme）平臺，開發(fā)和商業(yè)化用于感音神經(jīng)性聽力損失的新型RNA編輯療法。

03.

超50億美元合作，禮來持續(xù)看好AAV基因療法

聽力受損賽道之外，禮來將基因療法合作拓展至眼科、中樞神經(jīng)、心血管等多疾病領(lǐng)域，尤其是AAV基因療法。

2021年，禮來以10.4億美元收購神經(jīng)科學(xué)基因治療開發(fā)商Prevail Therapeutics，開發(fā)基于改良AAV 9載體的基因療法，適應(yīng)癥涉及攜帶GBA1突變的帕金森病（PD-GBA）、神經(jīng)元病性戈謝病（nGD）、攜帶GRN突變的額顳部癡呆癥（FTD-GRN）等。

2025年4月，禮來與Sangamo Therapeutics達(dá)成1800萬美元首付款、潛在里程碑付款14億美元的基因療法授權(quán)協(xié)議，將使用Sangamo的親神經(jīng)性腺相關(guān)病毒衣殼，用于開發(fā)針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基因療法。

2025年6月，禮來以13億美元收購Verve Therapeutics，利用堿基編輯技術(shù)開發(fā)心血管疾病基因療法。其核心技術(shù)包括GalNAc-LNP遞送系統(tǒng)和腺嘌呤堿基編輯器（ABE）。核心管線VERVE-102通過靶向PCSK9基因，可永久性降低LDL-C，目前處于Ib期臨床試驗。

2025年10月，禮來以2.62億美元收購Adverum Biotechnologies，獲得其核心資產(chǎn)Ixo-vec ，一款處于Ⅲ期臨床階段的AAV.7m8載體基因療法，用于治療眼科疾病濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD）。

2025年11月10日，禮來與MeiraGTx達(dá)成總額4.75億美元戰(zhàn)略合作，獲得其治療遺傳性視網(wǎng)膜疾病Leber先天性黑朦4 型（LCA4）的AAV-AIPL1基因療法全球權(quán)益。

*封面來源：神筆PRO

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