FSHW | 麥角硫因對MPTP誘導的小鼠帕金森病的改善作用及其機制探究

本文系Food Science and Human Wellness原創編譯，歡迎分享，轉載請授權。

Introduction

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一種多因素神經退行性疾病，以黑質（substantia nigra，SN）中多巴胺能（dopaminergic，DAergic）神經元缺失和多巴胺（dopamine，DA）水平降低為特征，并伴有路易體（主要由a-synuclein組成）的存在。在帕金森病的病理過程中，除了常見的各種運動功能障礙表現外，患者往往還伴有一系列非運動功能障礙，如認知障礙和抑郁。隨著全球人口老齡化的加劇，預計到 2050年，PD患者將超過1 200萬，這將給社會和家庭帶來嚴重的經濟負擔和精神壓力。目前，PD的臨床治療以提高DA水平和改善DA生物利用度為原則，主要藥物有Rasagiline、Levodopa等。雖然這些藥物能在一定程度上緩解PD患者的病情，但都不能最終阻止PD的發展。隨著藥物治療時間的延長，異感癥和劑末現象等副作用也會出現。免疫療法、基因療法和干細胞療法正在被嘗試和不斷研究，但距離廣泛應用于臨床還有很長的路要走。因此，尋找更安全、更有效的抗帕金森病藥物仍是當務之急。

L-麥角硫因（EGT）是一種2-硫咪唑氨基酸，廣泛存在于真菌食品中。研究表明，麥角硫因具有抗氧化、抗炎和調節脂質代謝等多種生物活性。最重要的是，EGT可穿透血腦屏障，表明其對大腦具有潛在作用。Cheah等發現，輕度認知障礙患者大腦和血漿中的EGT水平明顯下降。同樣，Hatano等通過代謝組學分析發現，帕金森病患者血漿中的EGT水平低于健康人。這意味著 EGT 缺乏可能與神經退行性疾病有關。最近的研究還發現，EGT能更好地緩解炎癥和氧化應激引起的記憶損傷。因此，作者推測EGT可能是治療帕金森病的一種新型活性成分。

中國科學技術大學段亞君教授以及合肥工業大學食品與生物工程學院廖晨種教授、孟憲社博士等將麥角硫因應用于PD的研究，在細胞水平和動物水平證實了麥角硫因對PD的防治作用，并初步探究了其作用機理，提出了麥角硫因有可能成為治療PD的潛在藥物或開發抗PD藥物的先導化合物。

麥角硫因可緩解MPTP誘導的PD模型小鼠運動功能障礙

外源性神經毒素MPTP可選擇性地損害黑質紋狀體DA通路，從而誘導出PD小鼠模型。作者利用 MPTP（30 mg/kg·day）連續注射7天誘導了亞急性帕金森病模型。雷沙吉蘭是治療帕金森病的臨床藥物，本文選擇它作為陽性對照。為了研究EGT對MPTP誘導的小鼠運動功能障礙的改善作用，作者進行了行為測試，包括曠場實驗和轉棒測試。曠場實驗通常用于評估小鼠的自主行為活動。與對照組相比，MPTP組小鼠的總運動距離和平均運動速度明顯下降（圖1C和D）。然而，這一現象在不同劑量的EGT治療后得到了改善。有趣的是，EGT-H組與陽性藥物雷沙吉蘭的治療效果相似（圖1C和D）。進入場地中心的時間可以反映小鼠在開放場地測試中的探索行為和焦慮水平。如圖1B和圖E所示，MPTP 組小鼠進入場地中心的次數減少，而不同劑量的EGT治療后這種行為得到了極大的改善。此外，還通過轉棒實驗測試了帕金森病小鼠的運動協調性。結果顯示，MPTP治療組小鼠的保持時間明顯短于Ctrl組，而EGT或EGT治療組小鼠的運動協調性明顯優于Ctrl組。

麥角硫因改善帕金森的機制探究

多年來，人們一直在廣泛研究DJ-1在信號轉導和轉錄調控中的作用。Clements等證實DJ-1能促進Nrf2與Keap1分離，并促進Nrf2核轉位。Lu等發現DJ-1通過增強Nurr1的轉錄活性促進 TH、DDC和VMAT2的表達。因此，作者探討了EGT對PD的保護作用是否依賴于DJ-1。SN中的免疫熒光結果顯示，EGT能顯著逆轉MPTP抑制的DJ-1表達（圖8A和B）。同樣，作者發現在 MN9D 細胞中，EGT在40 mmol/L或18 h處理條件下對DJ-1的激活作用最強（圖8C-E）。有趣的是，在si-DJ-1作用下，EGT激活的DJ-1蛋白表達明顯減少（圖8F和G）。此外，si-DJ-1阻止了 EGT增強的Nrf2與Nurr1在細胞核中的表達（圖 8F-I）。同時，SOD1和SOD2由MPP+下調的mRNA水平在si-DJ-1 后不能被 EGT 恢復。此外，si-DJ-1后，EGT逆轉MPP+誘導的ROS和細胞凋亡的活性大大降低（圖8J-N），這表明EGT需要DJ-1來減少氧化應激誘導的神經細胞凋亡。同樣，si-DJ-1也阻斷了EGT對TH和 DDC mRNA水平的上調（圖8O和P）。此外，si-DJ-1后，EGT 恢復MPP+誘導的DA水平的下降作用明顯減弱（圖8）。

總之，作者發現麥角硫因通過激活DJ-1-Nurr1通路恢復DA水平，從而緩解運動功能障礙。麥角硫因通過激活DJ-1-Nrf2通路抑制氧化應激，從而挽救DA能神經元的缺失。研究表明，麥角硫因可能是治療帕金森病的潛在藥物，也可能是開發抗帕金森病藥物的先導化合物。

第一作者簡介

孟憲社，男，現為合肥工業大學食品與生物工程學院，食品科學與工程專業在讀博士，主要研究方向為天然產物的藥理學活性探究。目前以第一作者或共同第一作者發表SCI論文2 篇。

通信作者簡介

段亞君，女，博士，中國科學技術大學與合肥工業大學食品與生物工程學院雙聘教授，國家自然科學基金優秀青年科學基金獲得者，黃山青年學者。長期致力于動脈粥樣硬化、肥胖、免疫相關疾病的防治與相關分子機制的研究，以及天然產物的藥理學活性探究。近五年發表通信或共同通信作者論文幾十余篇，其中包括：在STTT發表論文1 篇，在動脈粥樣硬化領域權威期刊之一ATVB發表2 篇論文；在經典藥理學期刊British Journal of Pharmacology發表論文2 篇；在經典期刊Journal of Biological Chemistry (JBC) 發表論文6 篇；在Int J Cancer發表論文1 篇、Biochem J發表論文2 篇、BBA-Mol Basis Dis發表論文1 篇、BBA-Mol Cell Biol Lipid發表論文2 篇、授權發明專利1 項。

L-Ergothioneine ameliorates 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-induced Parkinson’s disease in C57BL/6J mice by activating DJ-1

Xianshe Menga,1, Huawen Menga,1, Shuzeng Houa, Zequn Yinb, Xuerui Wanga, Ke Gonga, Feng Zhanga, Qingshan Lia, Shuang Zhanga, Yuanli Chena, Xiaoxiao Yanga, Zhiwei Zhaob,*, Chenzhong Liaoa,*, Yajun Duanb,*

a Key Laboratory of Metabolism and Regulation for Major Diseases of Anhui Higher Education Institutes, College of Food and Biological Engineering, Hefei University of Technology, Hefei 230009, China

b Department of Cardiology, The First Affiliated Hospital of University of Science and Technology of China, Division of Life Sciences and Medicine, University of Science and Technology of China, Hefei 230001, China

1 These authors contributed equally to this work.

*Corresponding authors.

Abstract

Parkinson’s disease (PD) is one of the most common neurodegenerative diseases. The loss of dopaminergic (DAergic) neurons in the substantia nigra and the decrease of dopamine (DA) levels accelerate the process of PD. L-Ergothioneine (EGT) is a natural antioxidant derived from microorganisms, especially in edible mushrooms. EGT can penetrate blood-brain barrier and its levels are significantly decreased in the plasma of PD patients. Therefore, we speculated that EGT could ameliorate PD, and determined its effect on PD development by using 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-induced PD mouse models and neurotoxin 1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP+)-induced cell models. Our results show that EGT alleviated MPTP-induced behavioral dysfunction in mice. Mechanistically, we innovatively revealed that EGT was a key regulator of DJ-1. EGT restored DA levels by activating the DJ-1-nuclear receptor-related factor 1 (Nurr1) axis. Furthermore, it reduced reactive oxygen species (ROS) levels by regulating the DJ-1-nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) pathway, which inhibited oxidative stress-induced DAergic neuronal apoptosis. Combined treatment with DJ-1-siRNA transfection revealed that blocking DJ-1 reversed EGT upregulated Nurr1 and Nrf2 expression in the nucleus, which significantly decreased the benefits of EGT. Taken together, our study suggests that EGT can ameliorate PD and be considered as a strategy for PD treatment.

Reference:

MENG X S, MENG H W, HOU S Z, et al. L-Ergothioneine ameliorates 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-induced Parkinson’s disease in C57BL/6J mice by activating DJ-1[J]. Food Science and Human Wellness, 2025, 14(3): 9250068. DOI:10.26599/FSHW.2024.9250068.

本文編譯內容由作者提供

編輯：王佳紅；責任編輯：孫勇

封面圖片：圖蟲創意

為匯聚全球智慧共探產業變革方向，搭建跨學科、跨國界的協同創新平臺，由北京食品科學研究院、中國肉類食品綜合研究中心、國家市場監督管理總局技術創新中心（動物替代蛋白）、中國食品雜志社《食品科學》雜志（EI收錄）、中國食品雜志社《Food Science and Human Wellness》雜志（SCI收錄）、中國食品雜志社《Journal of Future Foods》雜志（ESCI收錄）主辦，西南大學、 重慶市農業科學院、 重慶市農產品加工業技術創新聯盟、重慶工商大學、重慶三峽學院、西華大學、成都大學、四川旅游學院、西昌學院、北京聯合大學協辦的“ 第三屆大食物觀·未來食品科技創新國際研討會 ”， 將于2026年4月25-26日 （4月24日全天報到） 在中國 重慶召開。

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