Nature：四川大學(xué)邵振華團隊等開發(fā)新一代快速、長效、安全的抗抑郁候選藥物

編輯丨王多魚

排版丨水成文

以抑郁癥和焦慮癥為代表的精神障礙已在全球范圍 構(gòu)成日益 加重的公共衛(wèi)生負擔(dān)。 其中 ，職場人群 面臨更高的患病 風(fēng)險，進 而對社會 生產(chǎn)力與創(chuàng)新能力 造成負面影響 。當(dāng)前臨床一線用藥仍以選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）為主，但療效與可及性仍受三大瓶頸制約：應(yīng)答率不足（約 30%）、起效緩慢（最長可達 12 周）以及長期副作用負擔(dān)較高（約 38%）。 臨床對新型抗抑郁藥的需求仍舊緊迫。然而 ，自 2017 年以來 美國 FDA 僅批準了 6 種抑郁癥新藥，遠低于腫瘤領(lǐng)域（不足其 6%），凸顯該領(lǐng)域亟需機制驅(qū)動的新型干預(yù)策略。

在此背景下，以裸蓋菇素為代表的致幻劑（精神活性物質(zhì)） 引起了學(xué)界廣泛關(guān)注。 2017 年 ， 致幻劑被 FDA 認定為重度抑郁癥突破性療法 ， 至今已 推動全球 200 余項臨床試驗 的 展開。盡管其快速、持久的治療潛力令人期待，但致幻效應(yīng)帶來的主觀問題，使臨床的隨機雙盲評估受限，存在較大安全隱患。由此，解析該類物質(zhì)的致幻機制是推進致幻劑療法走向更廣泛臨床應(yīng)用的關(guān)鍵科學(xué) 問題 。

5-羥色胺 2A 受體（5-HT 2A R）作為神經(jīng)突觸中的典型 G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），被認為是裸蓋菇素等精神活性物質(zhì)的核心靶點。傳統(tǒng)觀點將 5-HT 2A R 的信號通路主要歸結(jié)為 Gq 與 β-arrestin 通路，以往研究認為“Gq 信號的過度激活與致幻效應(yīng)有關(guān)、β-arrestin 信號與抗抑郁有關(guān)”。然而，部分非致幻化合物仍可過度激活 Gq 信號，這些看似“矛盾”的研究結(jié)論提示 5-HT 2A R 可能存在尚未充分揭示的信號通路。

2026 年 1 月 28 日，四川大學(xué)華西醫(yī)院邵振華、顏微， 中國科學(xué)院長春應(yīng)用化 學(xué) 研究所王曉輝，華中科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院劉劍峰及四川大學(xué)華西醫(yī)院楊勝勇團隊合作（徐政、王洪雙、于靖靖、鄧悅、田孝文、楊苓藝、張麗婷、倪榮軍、夏凡、許嬋娟為論文共同第一作者 ），在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為： Psychedelics elicit their effects by 5-HT 2A receptor-mediated Gi signaling 的研究論文 。

該研究實現(xiàn)了從藥理機制到新型先導(dǎo)化合物分子設(shè)計的系統(tǒng)性研究，提出 5-HT2AR 通過非經(jīng)典 Gi 信號通路介導(dǎo)致幻劑誘導(dǎo)的幻覺作用，進而開發(fā)出了具有潛在轉(zhuǎn)化價值的新一代快速、長效、安全的抗抑郁先導(dǎo)化合物，為相關(guān)精神疾病治療策略的創(chuàng)新提供了重要依據(jù)。

首先， 研究團隊為 了探索 不同類型的致幻劑 與靶點 5-HT 2A R 的藥理學(xué)機制，利用 細胞信號檢測、原代神經(jīng)元細胞信號檢測、組學(xué)分析 與 動物行為學(xué)等 多層級手段，系統(tǒng)比較了三類 經(jīng)典致幻劑 （ 苯乙胺、色胺和麥角堿 ）及其非致幻分子（nHAs）的藥理特征。 研究發(fā)現(xiàn) ， 除已知的 Gq 與 β-arrestin 通路外，致幻劑能夠顯著激活 5-HT 2A R 介導(dǎo)的非經(jīng)典 Gi 信號通路，且與 nHAs 在 該 通路上呈現(xiàn)明確差異 。 進一步的體內(nèi)實驗表明， 非經(jīng)典 Gi 信號在致幻相關(guān)行為表型中起關(guān)鍵作用 ；相對地，Gq 通路更主要關(guān)聯(lián)抗抑郁、抗焦慮等治療性效應(yīng)，從而為“療效-致幻分離”的機制提供了 重要基礎(chǔ) 。

在機制認識基礎(chǔ)上，研究團隊以致幻劑 DOI 為母體開展理性設(shè)計，獲得 Gq 偏向性的新型先導(dǎo)化合物DOI-NBOMe。該化合物具備良好血腦屏障透過性，在動物模型中 表 現(xiàn)出快速、持久的抗抑郁 與抗焦慮樣效應(yīng)，同時未見致幻相關(guān)行為學(xué)表型 。

圖1. 致幻劑介導(dǎo) 5-HT2A R 非經(jīng)典 Gi 信號通路的確認與先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)流程

總的來說，該研究通過體外與體內(nèi)多維度的研究體系，系統(tǒng)性闡明了 5-HT2AR 介導(dǎo)的非經(jīng)典 Gi 信號通路的功能作用，基于機制設(shè)計出新型抗抑郁藥物，為開發(fā)高效安全的新一代抗抑郁藥物提供了新的理論基礎(chǔ)與創(chuàng)新路徑。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-10061-7