諾獎(jiǎng)機(jī)制的全新靶向蛋白降解劑，如何改變多發(fā)性骨髓瘤治療邏輯？

上個(gè)月底，國(guó)家藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)公示，多發(fā)性骨髓瘤（MM）領(lǐng)域的靶向蛋白降解藥物iberdomide擬被納入優(yōu)先審評(píng)程序，擬定適應(yīng)癥為：聯(lián)合達(dá)雷妥尤單抗和地塞米松適用于治療既往接受過至少1線治療的多發(fā)性骨髓瘤成人患者；本月，該藥物已正式獲優(yōu)先審評(píng)資格。

圖片來源：CDE官網(wǎng)

Iberdomide（以下簡(jiǎn)稱：IBER）所屬的CELMoD平臺(tái)，是目前在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域進(jìn)展領(lǐng)先的全新靶向降解藥物療法；此次CELMoD藥物獲得優(yōu)先審評(píng)，標(biāo)志著其作用機(jī)制來源——2004年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)所揭示的“蛋白降解”正在走向臨床實(shí)踐，并在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域展現(xiàn)出重構(gòu)治療基石的潛力。

就在剛剛過去的2025美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上，IBER作為CELMoD療法的代表，其多項(xiàng)早期臨床積極結(jié)果公布，為這一全新靶向蛋白降解機(jī)制的臨床轉(zhuǎn)化提供了有力的初步支持與驗(yàn)證。其用于不同類型的多發(fā)性骨髓瘤患者中均可觀察到深度的緩解，并在聯(lián)合多種療法時(shí)表現(xiàn)出協(xié)同潛力，為其在多發(fā)性骨髓瘤治療體系中的進(jìn)一步探索提供了依據(jù)。

眾所周知，MM目前仍是不可治愈的疾病，多數(shù)患者最終會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)與耐藥，經(jīng)歷反復(fù)“復(fù)發(fā)-緩解”的惡性循環(huán)，且隨著治療線數(shù)的增加，患者無進(jìn)展生存期（PFS）明顯縮短[1-3]。因此，延長(zhǎng)患者在相對(duì)早線治療階段的控制時(shí)間，是目前MM臨床決策的關(guān)鍵目標(biāo)。

這一目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)，核心之一在于獲得更深度的緩解。也正因此，微小殘留病（MRD）陰性作為目前MM最深緩解程度的療效評(píng)價(jià)手段，在MM臨床治療中的地位日益凸顯：大量研究均已證實(shí)MRD陰性與PFS等長(zhǎng)期預(yù)后指標(biāo)顯著相關(guān)。

而要取得更深的疾病緩解，則離不開作用機(jī)制更為精準(zhǔn)的藥物。在MM的發(fā)生發(fā)展中，多種關(guān)鍵致病蛋白（如Ikaros、Aiolos）是MM細(xì)胞生存和免疫調(diào)控的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，通過傳統(tǒng)手段難以抑制其活性，即具有“不可成藥性”：如果對(duì)Ikaros/Aiolos蛋白降解的深度和特異性不足[4]，會(huì)限制整體治療效果。

靶向蛋白降解是一類利用人體自身泛素-蛋白酶體系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)清除致病蛋白的創(chuàng)新機(jī)制。這一思路利用了2004年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)揭示的基礎(chǔ)機(jī)制：泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解是細(xì)胞維持穩(wěn)態(tài)的重要生理功能；基于此，學(xué)術(shù)界意識(shí)到，若能對(duì)該過程進(jìn)行精準(zhǔn)調(diào)節(jié)，或可為傳統(tǒng)“不可成藥”的靶點(diǎn)打開新的治療通道。

而CELMoD藥物正是對(duì)這一機(jī)制的藥物化實(shí)現(xiàn)。通過精準(zhǔn)調(diào)節(jié)E3泛素連接酶復(fù)合物中負(fù)責(zé)底物識(shí)別的核心環(huán)節(jié)——CRBN，CELMoD藥物可強(qiáng)化其底物識(shí)別能力，實(shí)現(xiàn)對(duì)關(guān)鍵致病蛋白Ikaros和Aiolos的高效、選擇性降解

這種深度降解機(jī)制具備雙重抗腫瘤作用：一方面可直接殺傷骨髓瘤細(xì)胞，另一方面還具有免疫刺激作用，能增強(qiáng)T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能，實(shí)現(xiàn)更強(qiáng)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

從藥理學(xué)層面來看，CELMoD藥物的核心優(yōu)勢(shì)在于其可高效形成穩(wěn)定的CELMoD-CRBN-靶蛋白三元復(fù)合物，以實(shí)現(xiàn)對(duì)Ikaros和Aiolos的強(qiáng)效降解。此外，CELMoD藥物以單一S-異構(gòu)體形式給藥，可提供近100%活性成分，確保體內(nèi)藥效穩(wěn)定，在增強(qiáng)療效的同時(shí)可能降低非靶向效應(yīng)帶來的安全性風(fēng)險(xiǎn)。不僅如此，由于CELMoD藥物具有免疫刺激的作用，使其與依賴免疫效應(yīng)的現(xiàn)有MM療法，如抗CD38單抗、CAR-T等，均展現(xiàn)出良好的協(xié)同效應(yīng)[5-7]。

ASH作為血液腫瘤領(lǐng)域最受關(guān)注的學(xué)術(shù)會(huì)議之一，此前的2025年大會(huì)上公布了多項(xiàng)IBER（CELMoD藥物之一）的相關(guān)臨床研究，不僅展現(xiàn)了其實(shí)現(xiàn)高比例、持久MRD陰性的潛力，同時(shí)在聯(lián)合新型療法中表現(xiàn)出強(qiáng)大的協(xié)同作用，以及良好的安全性。

1、快速、深度緩解：在廣泛患者人群中實(shí)現(xiàn)MRD陰性

隨著創(chuàng)新療法的不斷應(yīng)用，MM的治療目標(biāo)正向MRD持續(xù)陰性等更深層次的緩解邁進(jìn)。本次ASH大會(huì)上公布的兩項(xiàng)研究顯示，CELMoD藥物在不同階段MM中均展現(xiàn)了MRD陰性緩解方面的優(yōu)勢(shì)：

在新診斷MM患者中，一項(xiàng)IBER聯(lián)合達(dá)雷妥尤單抗和地塞米松（IberDd）治療不適合移植的新診斷多發(fā)性骨髓瘤的研究（CC-220-MM-001）[8]顯示，該聯(lián)合方案可誘導(dǎo)高比例且持久的MRD陰性緩解：高達(dá)53.3%的患者在任意時(shí)間點(diǎn)達(dá)到MRD陰性完全緩解（CR）[8]。

而在RRMM患者中，另一項(xiàng)II期ReKInDLE研究[9]顯示，IBER、卡非佐米、達(dá)雷妥尤單抗和地塞米松（IberKDd）四藥聯(lián)合方案在早線復(fù)發(fā)MM中療效可觀：在可評(píng)估患者中，62.5%的患者達(dá)到MRD陰性CR，且不良反應(yīng)總體可控。

以上研究提示，CELMoD藥物的聯(lián)合方案可誘導(dǎo)高比例、持久MRD陰性緩解，提示其可能改善現(xiàn)有藥物緩解較短暫、易復(fù)發(fā)的痛點(diǎn)，帶來更佳的長(zhǎng)期預(yù)后。

2、腎功能不全患者療效不受影響，無需調(diào)整劑量

腎功能不全是MM患者的常見并發(fā)癥，約20%~50%的患者會(huì)在MM進(jìn)程中出現(xiàn)腎功能不全[10]，伴腎功能不全的患者往往預(yù)后更差，臨床治療面臨挑戰(zhàn)。CC-220-MM-001研究亞組分析[11]顯示，接受IberDd方案治療的患者，無論腎損傷程度如何，其療效（ORR、≥CR）和安全性均無顯著差異，且腎損傷狀態(tài)不影響IBER的清除率。這一發(fā)現(xiàn)提示輕、中度腎功能損傷患者無需調(diào)整IBER的劑量，有望為該類特殊人群的治療帶來有效、安全性良好的治療新選擇。

3、聯(lián)合治療，協(xié)同增效：拓展新型療法應(yīng)用前景

CELMoD藥物的雙重作用之一即為免疫刺激特性，使其在與新型免疫療法的聯(lián)合應(yīng)用中展現(xiàn)出理想的協(xié)同潛力。Ib期MagnetisMM-30研究[12]顯示，IBER聯(lián)合BCMA/CD3雙特異性抗體elranatamab在包括三重耐藥RRMM患者在內(nèi)的群體中，確認(rèn)的總緩解率（ORR）為95.5%，優(yōu)于雙抗單藥治療，提示了IBER與雙抗的協(xié)同增效作用。

隨著2025 ASH年會(huì)多項(xiàng)CELMoD藥物研究結(jié)果的公布，多發(fā)性骨髓瘤治療正在迎來全新機(jī)制驅(qū)動(dòng)的階段性突破。這一系列臨床信號(hào)表明，蘊(yùn)含諾獎(jiǎng)機(jī)制的全新靶向蛋白降解療法CELMoD，已逐步從理論到可驗(yàn)證的實(shí)踐轉(zhuǎn)化，為未來多發(fā)性骨髓瘤治療體系提供了一個(gè)可期待的核心支點(diǎn)。隨著后續(xù)臨床與審評(píng)進(jìn)程推進(jìn)，靶向蛋白降解療法CELMoD有望成為多發(fā)性骨髓瘤治療的新基石，為患者帶來深層緩解與長(zhǎng)期獲益的新可能。