跨越中外的科學(xué)革命，讓打一針就防癌變成了現(xiàn)實

　　編者按：2006 年，全球第一款人乳頭瘤病毒（human papilloma virus, HPV）疫苗 ——加衛(wèi)四價疫苗（Gardasil 4）在美國通過FDA批準，正式拉開了宮頸癌等HPV相關(guān)腫瘤防控的序幕。如今恰逢這一里程碑事件第20周年，我國也已在兩個月前，將二價HPV疫苗納入了免疫規(guī)劃。HPV疫苗的意義不僅僅是對單一疾病的防控，它更是人類歷史上首次通過疫苗預(yù)防一種癌癥，也是基礎(chǔ)研究直接轉(zhuǎn)化為拯救生命的公共衛(wèi)生成果的明證。

　　撰文 | 郭貝一、郭曉強

　　子宮是孕育生命的“搖籃”，而宮頸就是這個搖籃的“重要門戶”。遺憾的是，這個關(guān)鍵部位也是腫瘤的高發(fā)區(qū)。宮頸癌是女性中最常見的婦科惡性腫瘤之一，危害極大：2022年全球新確診宮頸癌患者約66.1萬人，其中34.8萬人因該病離世；在我國，2022年新發(fā)宮頸癌15.1萬例，每10萬人中就有13.8人患病，位列女性癌癥第五位；死亡病例達5.6萬例，死亡率為 4.5/10萬，排在女性癌癥第六位。這些數(shù)字足以說明，宮頸癌的防控刻不容緩。而目前宮頸癌的治療進展有限，因此找到病因、做好預(yù)防就成了關(guān)鍵。

　　一

　　宮頸癌病因之謎：從“性傳播關(guān)聯(lián)”到找錯“元兇”

　　早在19世紀40年代，意大利外科醫(yī)生多梅尼科·里戈尼-斯特恩（Domenico Rigoni-Stern）就發(fā)現(xiàn)了一個奇怪現(xiàn)象：獨身修女的宮頸癌發(fā)病率遠遠低于已婚女性。這讓他大膽猜測，宮頸癌可能和性活動有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)在 20 世紀得到了更多驗證：大量研究顯示，性工作者、早婚、多產(chǎn)、性伴侶多的女性，宮頸癌風(fēng)險都顯著更高。由此，醫(yī)學(xué)界基本確定，宮頸癌是一種和“性傳播”相關(guān)的疾病。

　　既然和性傳播有關(guān)，科學(xué)家們就開始尋找背后的“罪魁禍首”。當(dāng)時，單純皰疹病毒-2（herpes simplex virus 2, HSV-2）是一種常見的性傳播病毒，自然成了研究焦點。1967年，研究人員首次報告，HSV-2感染和宮頸癌前病變（宮頸上皮內(nèi)瘤變）有關(guān)，而且宮頸癌患者體內(nèi)的HSV-2抗體陽性率，比健康女性高得多。于是，當(dāng)時的醫(yī)學(xué)界普遍認為，HSV-2就是導(dǎo)致宮頸癌的“元兇”。之后，還有研究在部分宮頸癌組織中找到了類似HSV-2的顆粒，或是檢測到了病毒DNA片段，更讓這個結(jié)論顯得“板上釘釘”。

　　但這個結(jié)論漏洞百出：首先，HSV-2抗體陽性只能說明曾經(jīng)感染過這種病毒，不能直接證明它會導(dǎo)致宮頸癌；其次，要確認一種病毒是癌癥元兇，必須在癌細胞里找到完整的病毒DNA基因組，而不是零散片段。直到20世紀80年代，德國病毒學(xué)家哈拉爾德?楚爾?豪森（Harald zur Hausen）才推翻了這個錯誤觀點，找到了真正的 “致病元兇”。

　　二

　　HPV 與宮頸癌：被質(zhì)疑的假說，十年驗證的真相

　　楚爾?豪森（https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2008/hausen/facts/）

　　（一）科學(xué)巨匠的探索之路

　　1936年3月11日，楚爾?豪森出生于德國蓋爾森基興（Gelsenkirchen），從小就對生物學(xué)充滿興趣。二戰(zhàn)中斷了他的學(xué)業(yè)，但沒澆滅他的科研熱情。戰(zhàn)后，他先后在多所大學(xué)攻讀醫(yī)學(xué)和生物學(xué)，1960年獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位后，堅定地選擇了腫瘤病毒學(xué)作為畢生研究方向。20世紀60年代，他在費城兒童醫(yī)院做博士后時，就參與了EB病毒與伯基特淋巴瘤關(guān)聯(lián)的研究，首次證實腫瘤細胞中存在持續(xù)感染的病毒DNA，這為他后來探索病毒致癌機制打下了堅實基礎(chǔ)。

　　1972年，36歲的楚爾?豪森成為大學(xué)病毒學(xué)教授，開始獨立開展研究。當(dāng)時宮頸癌已是全球女性第二常見的腫瘤，每年奪走數(shù)十萬女性的生命。他決心攻克這個難題。一開始，他也沿著傳統(tǒng)思路，用核酸雜交技術(shù)驗證“HSV-2致宮頸癌”的觀點，但反復(fù)實驗都沒得到預(yù)期結(jié)果。這讓他對傳統(tǒng)結(jié)論產(chǎn)生了懷疑：會不會是找錯了病毒？

　　其實，早在20世紀30年代，科學(xué)家就已經(jīng)在兔子的良性疣里發(fā)現(xiàn)了乳頭狀病毒，后來又在人類、牛等的疣組織中鑒定出了多種類似病毒；50年代的動物實驗還顯示，感染了這種病毒的疣，在接觸化學(xué)致癌物后會變成癌癥。楚爾?豪森觀察了大量臨床案例，發(fā)現(xiàn)生殖器疣和宮頸癌之間似乎存在某種聯(lián)系。憑借敏銳的科研直覺，他大膽提出了一個當(dāng)時備受質(zhì)疑的假說：人乳頭瘤病毒（HPV）才是宮頸癌的真正元兇。

　　這個假說在當(dāng)時遭到了廣泛反對：一來HPV家族成員眾多，二來在此之前，從未有人證實HPV和人類性傳播疾病、惡性腫瘤有關(guān)。但楚爾?豪森沒有放棄，帶領(lǐng)團隊開啟了長達十余年的艱難探索。

　　（二）十年磨一劍：找到致癌的HPV亞型

　　1974年，楚爾?豪森團隊首次從足底疣中提取出HPV的 DNA，發(fā)現(xiàn)不同類型的HPV基因序列不一，說明這個病毒家族“成員眾多、差異很大”。1979 年，他的學(xué)生成功從生殖器疣中克隆出HPV-6亞型，但遺憾的是，這種亞型在宮頸癌組織中根本找不到。

　　挫折沒有讓他們退縮。1983 年，團隊終于從宮頸癌活檢樣本中鑒定出了HPV-16亞型，第二年又發(fā)現(xiàn)了HPV-18亞型。進一步研究證實，約50%的宮頸癌樣本中都有HPV-16感染，20%有HPV-18感染——就連著名的宮頸癌細胞系HeLa中，也檢測到了 HPV-18。1985年，楚爾?豪森團隊完成了HPV的基因組測序，終于搞清楚了它的“真面目”：HPV是一種直徑只有52-55納米的小型DNA病毒，基因組是約8000個堿基的單鏈 DNA，能編碼兩種結(jié)構(gòu)蛋白（L1、L2）和多個功能蛋白，其中 E6和 E7是“致癌關(guān)鍵”——它們會促進宿主細胞不受控制地生長分裂。大多數(shù)情況下，HPV感染后只會在細胞內(nèi)“獨立存在”，但少數(shù)情況下，它的DNA會整合到人體細胞的基因組，這就為細胞癌變、轉(zhuǎn)移埋下了隱患。

　　（三）HPV怎么一步步導(dǎo)致宮頸癌？

　　HPV感染通常從宮頸的基底層細胞開始，這時病毒 DNA“獨立存在”（稱為附加體），感染的細胞會橫向分裂擴散；一部分細胞會遷移到上層，這里的病毒基因會被激活，開始復(fù)制并形成病毒顆粒，然后釋放出去感染其他細胞——這個階段通常只是宮頸癌前病變（宮頸上皮內(nèi)瘤變）。但如果HPV的DNA整合到人體細胞的基因組，就會導(dǎo)致細胞惡性增殖，最終發(fā)展成浸潤性宮頸癌。

　　HPV生命周期與宮頸癌發(fā)生

　　不過，楚爾?豪森的發(fā)現(xiàn)一開始并沒有被廣泛接受。直到20世紀90年代，大量流行病學(xué)研究證實：高危型HPV（比如HPV-16、18）的持續(xù)感染，是宮頸癌發(fā)生的 “必要條件”——也就是說，幾乎所有宮頸癌都和高危型HPV持續(xù)感染有關(guān)。

　　這里要說明的是，不是所有HPV都致癌。HPV 是個“大家族”，不同亞型的致癌風(fēng)險天差地別，科學(xué)家給它們分了類：

　　找到病因后，科學(xué)家們就開始琢磨怎么應(yīng)對。但遺憾的是，針對HPV感染的治療至今沒有重大突破，因此研發(fā)疫苗就成了預(yù)防宮頸癌的核心方向。

　　三

　　HPV疫苗研發(fā)：一波三折的 “病毒樣顆粒” 革命

　　HPV疫苗的研發(fā)之路，可謂困難重重。一方面，一開始很多制藥公司沒意識到這項研究的重要性——楚爾?豪森在80年代就聯(lián)系過藥企，想合作研發(fā)疫苗，但都被冷淡拒絕了；另一方面，HPV疫苗本身有兩個 “致命難題”：一是HPV無法在體外培養(yǎng)，傳統(tǒng)疫苗研發(fā)需要大量病毒株，這就卡住了第一步；二是HPV攜帶癌基因，還可能整合到人體基因組，傳統(tǒng)的減毒活疫苗、滅活疫苗策略根本不適用，搞不好會反而增加致癌風(fēng)險。

　　但總有不服輸?shù)目茖W(xué)家迎難而上，第一個重大突破來自澳大利亞的伊恩?弗雷澤（Ian Hector Frazer）和中國科學(xué)家周健團隊。

　　（一）中澳團隊的開創(chuàng)性嘗試

　　弗雷澤1953年出生于蘇格蘭，原本熱愛物理學(xué)，后來在幫助神經(jīng)科學(xué)家母親做實驗的過程中愛上了生物學(xué)。1981 年，他移民澳大利亞，20 世紀80年代初研究乙型肝炎病毒，1989年在劍橋大學(xué)學(xué)術(shù)休假時結(jié)識了中國病毒學(xué)家周健，兩人一見如故，把研究重心轉(zhuǎn)向了HPV。

　　弗雷澤和周健

　　1990年，周健加入弗雷澤所在的昆士蘭大學(xué)，兩人開始聯(lián)手攻關(guān)。他們想到一個巧妙的辦法：把HPV-16的兩個結(jié)構(gòu)蛋白基因（L1 和 L2）轉(zhuǎn)入牛痘病毒中，讓牛痘病毒“幫忙”產(chǎn)生HPV的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)會自行組裝成 “病毒樣顆粒”（virus-like particle, VLP）—— 這種顆粒長得和真正的HPV一樣，能刺激人體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，但不含病毒基因組，所以沒有感染性和致癌性。

　　他們進一步處理得到減毒的牛痘病毒，測試發(fā)現(xiàn)它依然能產(chǎn)生HPV蛋白，而且能引發(fā)強烈的免疫應(yīng)答。1991 年，他們?yōu)檫@項技術(shù)申請了國際專利，1995年默克公司獲得專利許可，開始推進疫苗的生產(chǎn)和測試，這一等就是10年。

　　（二）美國團隊的關(guān)鍵突破

　　幾乎在同一時間，美國國立衛(wèi)生研究院的道格拉斯?洛伊（Douglas Lowy）和約翰?希勒（John Schiller）團隊也在攻克 HPV 疫苗。

　　洛伊和希勒（https://laskerfoundation.org/winners/hpv-vaccines-for-cancer-prevention/）

　　1942年5月25日，洛伊出生于美國紐約的布朗克斯，父母都是醫(yī)生，他原本對科學(xué)興趣不大，直到在醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)微生物學(xué)時，才發(fā)現(xiàn)微生物與宿主的關(guān)系如此奇妙——不是所有微生物都有害，這種認知讓他走上了科研道路。1953年1月1日，希勒出生于威斯康星州的麥迪遜，從小熱愛科學(xué)，1983年加入洛伊實驗室做博士后，兩人開啟了長達30多年的合作。

　　他們和弗雷澤、周健團隊想到了一起：既然HPV的癌基因危險，那就用不含基因組的病毒表面蛋白做疫苗。他們先以牛乳頭瘤病毒（BPV）為模型——因為 BPV 能在體外培養(yǎng)，更容易研究。1992 年，他們成功在昆蟲細胞中表達出BPV的L1蛋白，這些蛋白真的自行組裝成了和天然病毒形態(tài)一致的病毒樣顆粒。動物實驗顯示，接種這種顆粒的兔子，體內(nèi)產(chǎn)生了高效的中和抗體，能有效阻斷病毒感染。

　　隨后，他們把目標轉(zhuǎn)向HPV-16，卻遭遇了挫折：從宮頸癌樣本中分離的HPV-16 L1蛋白，很難自行組裝成顆粒。他們推測，癌細胞里的HPV-16基因可能發(fā)生了突變，導(dǎo)致蛋白組裝能力下降。于是，他們換了一個思路，從良性宮頸感染中獲取HPV-16，果然，這種HPV的L1蛋白能高效組裝，而且免疫效果更好。他們還發(fā)現(xiàn)，L1 蛋白中一個關(guān)鍵氨基酸的差異，決定了它能不能順利組裝——這個發(fā)現(xiàn)，成了HPV疫苗研發(fā)的關(guān)鍵突破口。

　　他們在成功制備出HPV-16病毒樣顆粒基礎(chǔ)上于1995年實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)；1996-2001年，他們證實這種疫苗能讓小鼠、猴子產(chǎn)生特異性抗體，有效阻斷病毒感染；2001年，Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗完成，證明疫苗安全有效，為后續(xù)大規(guī)模試驗鋪平了道路。

　　（三）疫苗上市：宮頸癌防控進入新時代

　　在科學(xué)家們的努力下，制藥公司也加快了步伐：

　　2006年，默克公司的四價HPV疫苗 “加衛(wèi)苗” 獲批上市，能預(yù)防HPV-6、11、16、18——其中 6、11是低危型，主要引發(fā)生殖器疣，16、18是高危型，合計導(dǎo)致約 70%的宮頸癌；

　　2009年，葛蘭素史克的二價疫苗“希瑞適（Cervarix）”獲批，專門針對HPV-16、18；

　　2014年，九價加衛(wèi)苗獲批，在四價基礎(chǔ)上增加了 HPV-31、33、45、52、58五種高危型，能預(yù)防約 90% 的宮頸癌及其他 HPV 相關(guān)疾病，是目前覆蓋范圍最廣的 HPV 疫苗。

　　第一款HPV疫苗的上市，標志著宮頸癌防控正式進入“疫苗時代”。

　　四

　　疫苗優(yōu)化：從3劑到1劑，讓保護更普惠

　　HPV 疫苗上市后，全球?qū)m頸癌防控取得了顯著成效，但如何讓疫苗更易普及、效果更好，依然是科學(xué)家們的重要課題。美國國家癌癥研究所的埃梅?克雷默（Aimée Kreimer）博士，就是其中的代表人物。

　　埃梅?克雷默

　　克雷默是感染與免疫流行病學(xué)領(lǐng)域的權(quán)威，她的研究聚焦于HPV疫苗的長期效果、劑量優(yōu)化和跨部位保護。傳統(tǒng)HPV疫苗推薦接種3劑，程序復(fù)雜、成本較高，這讓很多低收入國家和地區(qū)難以普及。2015年，克雷默團隊主導(dǎo)的哥斯達黎加HPV疫苗試驗，帶來了第一個重大突破：4年隨訪數(shù)據(jù)顯示，接種1劑、2劑和3劑二價HPV疫苗，對HPV-16/18持續(xù)感染的保護效果幾乎一樣好！

　　2023年，10年隨訪數(shù)據(jù)進一步證實，單劑疫苗依然能提供強勁的保護，效果和多劑次相當(dāng)。2025年4月，她在國際會議上公布的最新結(jié)果更讓人振奮：單劑疫苗預(yù)防 HPV-16/18持續(xù)感染的效果，并不比兩劑差，兩種方案的保護效力都至少達到 97%！

　　這個發(fā)現(xiàn)可能會徹底改變?nèi)騂PV疫苗的接種策略：單劑接種能大幅降低成本，減少接種次數(shù)，讓疫苗更容易在資源有限的地區(qū)普及，惠及更多人。

　　除此之外，克雷默團隊還發(fā)現(xiàn)了HPV疫苗的“額外驚喜”——跨部位保護。二價疫苗不僅能預(yù)防宮頸HPV感染，還能顯著降低肛門、外陰、口腔等部位的HPV感染風(fēng)險，而且保護效果和宮頸部位相當(dāng)。2025 年的長期隨訪數(shù)據(jù)，進一步驗證了這種跨部位保護的持久性，這為預(yù)防HPV相關(guān)的口咽癌、肛門癌等提供了新的思路。

　　目前，全球已有100多個國家和地區(qū)將HPV疫苗納入國家免疫規(guī)劃。在澳大利亞等疫苗普及度高的國家，年輕女性的宮頸癌前病變和生殖器疣發(fā)病率大幅下降；在美國，HPV疫苗接種率越高的地區(qū)，宮頸癌發(fā)生率越低。世界衛(wèi)生組織（WHO）也基于單劑疫苗的研究證據(jù)，推薦9-14歲女孩采用單劑接種程序，甚至可擴展至20歲女性，為全球消除宮頸癌的目標提供了重要支持。

　　五

　　偉大的科學(xué)里程碑：成就與未竟的挑戰(zhàn)

　　從楚爾?豪森發(fā)現(xiàn)特定HPV亞型是宮頸癌的元兇，到弗雷澤、周健、洛伊、希勒研發(fā)出HPV疫苗，再到克雷默等科學(xué)家推動疫苗優(yōu)化普及，人類對抗HPV相關(guān)癌癥的歷程，充滿了堅持與突破。這些科學(xué)巨匠也獲得了應(yīng)有的榮譽：楚爾?豪森因開創(chuàng)性貢獻分享2008年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的1/2（遺憾的是，他于2023年5月28日在海德堡逝世）；洛伊、希勒分享了2012年美國國家技術(shù)發(fā)明獎、2017年拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎和2025年越南未來科學(xué)大獎（和克雷默等分享）等重要獎項。

　　（一）已取得的輝煌成就

　　這場科學(xué)革命的意義遠超單一疾病的防控：它是人類歷史上首次通過疫苗預(yù)防一種癌癥，證明了基礎(chǔ)研究能直接轉(zhuǎn)化為拯救生命的公共衛(wèi)生成果。如今，宮頸癌已經(jīng)成為首個被全球明確提出“可以消除”的癌癥——只要通過疫苗接種、癌癥篩查、治療管理等綜合措施，就能大幅降低其發(fā)病率和死亡率，最終實現(xiàn)消除目標。

　　（二）依然存在的挑戰(zhàn)

　　盡管成績斐然，全球HPV相關(guān)癌癥防控仍面臨不少難題：

　　1.疫苗普及不均衡：全球15歲以下女孩HPV疫苗實際覆蓋率不足30%（WHO設(shè)定的2030年全球目標是90%），低收入國家的接種率甚至不足10%，主要受成本、冷鏈運輸、衛(wèi)生資源短缺等因素制約；

　　2.疫苗安全性誤解：部分人群因為對疫苗安全性不了解、輕信謠言，拒絕接種，影響了疫苗覆蓋效果；

　　3.疫苗保護范圍有限：目前九價疫苗只能預(yù)防約90%的宮頸癌，還有10%的宮頸癌由其他高危型HPV引起，仍有改進空間；

　　4.對已感染者保護不足：HPV 疫苗主要用于預(yù)防感染，對已經(jīng)感染HPV的人群，保護效果有限，也無法治療已經(jīng)發(fā)生的癌前病變或癌癥。

　　結(jié)語：邁向無宮頸癌的未來

　　消除宮頸癌，是全球公共衛(wèi)生的共同目標。這一目標的實現(xiàn)，不僅需要科研工作者繼續(xù)探索（比如研發(fā)覆蓋更多HPV亞型的疫苗、尋找治療HPV感染的方法），更需要政府、醫(yī)療機構(gòu)、社會各界的協(xié)同努力——通過普及疫苗接種、擴大宮頸癌篩查覆蓋、加強健康宣教，讓每一位女性和男性都能獲得HPV疫苗的保護。

　　這場跨越半個多世紀的科學(xué)革命，已成為人類利用科學(xué)戰(zhàn)勝癌癥的典范。相信在不久的將來，隨著HPV疫苗的全面普及和防控體系的不斷完善，宮頸癌將有望成為首個被人類徹底消除的癌癥，為全球癌癥防控寫下濃墨重彩的一筆。

　　主要參考文獻

　　Dürst M, Gissmann L, Ikenberg H, et al. A papillomavirus DNA from a cervical carcinoma and its prevalence in cancer biopsy samples from different geographic regions. Proc Natl Acad Sci USA, 1983,80(12):3812-3815

　　Boshart M, Gissmann L, Ikenberg H, et al. A new type of papillomavirus DNA, its presence in genital cancer biopsies and in cell lines derived from cervical cancer. EMBO J,1984,3(5):1151-1157.

　　Schwarz E, Freese UK, Gissmann L, et al. Structure and transcription of human papillomavirus sequences in cervical carcinoma cells. Nature, 1985, 314(6006):111-114.

　　zur Hausen H. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application. Nat Rev Cancer, 2002,2(5):342-350.

　　Mu?oz N, Bosch FX, de Sanjosé S, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med, 2003, 348(6):518-527.

　　Crosbie EJ, Einstein MH, Franceschi S, et al. Human papillomavirus and cervical cancer. Lancet, 2013, 382(9895):889-899.

　　Zhou J, Sun XY, Stenzel DJ, et al. Expression of vaccinia recombinant HPV 16 L1 and L2 ORF proteins in epithelial cells is sufficient for assembly of HPV virion-like particles. Virology, 1991,185(1):251-257.

　　Kirnbauer R, Booy F, Cheng N, et al. Papillomavirus L1 major capsid protein self-assembles into virus-like particles that are highly immunogenic. Proc Natl Acad Sci USA, 1992,89(24):12180-12184.

　　Harro CD, Pang YY, Roden RB, et al. Safety and immunogenicity trial in adult volunteers of a human papillomavirus 16 L1 virus-like particle vaccine. J Natl Cancer Inst, 2001, 93(4):284-292.

　　Kreimer AR, Porras C, Liu D, et al. Noninferiority of One HPV Vaccine Dose to Two Doses. N Engl J Med, 2025, 393(24):2421-2433.

　　注：本文封面圖片來自版權(quán)圖庫，轉(zhuǎn)載使用可能引發(fā)版權(quán)糾紛。

　　特 別 提 示

　　1. 進入『返樸』微信公眾號底部菜單“精品專欄“，可查閱不同主題系列科普文章。

　　2. 『返樸』提供按月檢索文章功能。關(guān)注公眾號，回復(fù)四位數(shù)組成的年份+月份，如“1903”，可獲取2019年3月的文章索引，以此類推。

　　版權(quán)說明：歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)，任何形式的媒體或機構(gòu)未經(jīng)授權(quán)，不得轉(zhuǎn)載和摘編。轉(zhuǎn)載授權(quán)請在「返樸」微信公眾號內(nèi)聯(lián)系后臺。