萬字追問：砍掉大腦皮層，小鼠照樣打架求偶；皮層之下，才是下一個藍海

對談嘉賓

Ann Kennedy

斯克里普斯研究所的副教授

肯尼迪實驗室研究塑造動物對不同競爭需求反應的神經機制。為了生存和繁殖，動物必須平衡何時以及如何對可能引發沖突行為的條件做出反應——例如，在覓食的同時避免捕食者。過去的研究表明，一類稱為神經肽的分子在大腦中發揮著重要的調節作用，改變控制動物行為的神經回路的活動。例如，最近的研究確定了某些神經肽的表達會改變社會隔離后的攻擊性，或在饑餓時抑制疼痛，使動物即使在受傷時也能覓食。通過運用計算神經科學、統計分析以及神經回路建模等一系列技術，我將確定神經肽如何改變神經群體的活動，以允許攻擊性、覓食和傷口護理等生存行為具有靈活性和狀態依賴性表達。這項工作將揭示動物如何做出平衡競爭需求的決策，這種認知處理過程在某些神經系統疾病中可能會受損。

主持人

Paul Middlebrooks

卡內基梅隆大學的特聘助理研究員

卡內基梅隆大學的特聘助理研究員，同時是播客“Brain Inspired”的主持人。他主要研究運動皮層和基底神經節神經群體活動如何在自由行為的小鼠中支持自然行為，致力于揭示神經活動與復雜行為之間的關系。

目錄：

01 一位理論神經科學家的研究緣起

02 從演化視角看神經系統：內源活動與節律的重要性

03 神經調控的“旋鈕”：肽類物質如何塑造行為狀態

04 量化行為與理論前沿：從基準數據集到行為預測

05 未來的挑戰與對年輕學者的建議

探索生命本能：

一位理論神經科學家的研究緣起

保羅：今天的嘉賓是安·肯尼迪（Ann Kennedy），她是斯克里普斯研究所的副教授，也是理論神經科學與行為實驗室的負責人。她的核心研究方向之一，是探索諸如生存、威脅反應、動機、疼痛等對生命至關重要的過程，是如何通過下丘腦這類皮層下腦區進行調控的。

她也關注這些生命過程背后的時間尺度，這引導她去思考某些蛋白質（比如：神經肽）的表達如何影響全腦的神經活動，從而使我們在面臨威脅、疼痛等不同情境時能做出恰當反應。在接下來的對話中，你會聽到我們討論為什么這在理論神經科學領域還是一片藍海。相比之下，理論方法長期以來更常被用于研究大腦皮層的熱門區域，而在神經計算方面，大家的目光過去幾乎只盯著神經元放電或動作電位，仿佛那是唯一的解法。安倡導結合自上而下與自下而上兩種理論研究路徑。

此外，我們還討論了她和團隊在Kaggle平臺上發起的一項競賽，旨在為生物體的自動化行為標注建立基準；項目的目標在于，讓使用不同記錄設備和系統的實驗室都能生成一致的行為標簽，以此打造一個通用工具供不同研究者使用，并將數據聚合為更龐大、更優質的數據集。

安，幾個月前在佐治亞理工學院（Georgia Tech）聽了你的演講，我記得你一開場就說，在一個大家都在聊腦機接口、神經調控的會議上，你感到自己有些格格不入，為什么你會有這種感覺呢？

安：因為這確實不是我們實驗室的核心研究方向。組織者里有幾位是我的朋友，但我感覺他們的研究更側重于治療癱瘓或人類疾病這類實際應用，而我并不是做這個的。那個領域非常吸引人，只是大家的學術背景和具體目標不同。不過，我們之間或許有共同的思考脈絡：我們都關心大腦如何自我調節，而作為設備開發者，他們思考的是如何從外部去調節大腦。

保羅：這很有意思，我們稍后再深入聊聊。不過我之前有點驚訝，因為你似乎對“生命過程”表現出興趣，這與當下神經科學主流的那種計算視角幾乎是截然相反的。我當時就在想，我是不是理解錯了？你是真的關注生命過程本身，還是想從系統視角去研究不同層級的認知功能？

安：我覺得理論研究的一個好處，就是你能觸及很多不同的主題，我確實關注生命過程。我做研究的一個初衷，就是去尋找理論神經科學里那些“少有人走的路”。比如皮層下結構，我們對這些腦區的建模程度，遠不如像控制運動、處理感覺的皮層過程那么深入。正是這種研究上的空白把我引向了生命過程的研究，具體來說，就是生存行為，大腦如何根據我們的內在需求來調節外在行為。

我最初進入這個領域，是因為感覺理論學家們對它的探索還不夠深入，但后來我發現，其實思考這些問題的人并不少。只不過他們不一定是系統神經科學家，而且也是直到最近，那些負責生存行為、維持我們生命的大腦區域，才真正能夠用系統神經科學的工具進行研究，比如達到單細胞分辨率的記錄技術，以及刺激和操控手段。

深入這個皮層下的研究領域后，我意識到，理論學家在這里大有可為。我們既可以將那些從行為出發、研究本能與行為的傳統模型和思路，與現代系統神經科學的方法聯系起來，也能為此做出實實在在的貢獻。

保羅：哎，你把我要說的梗給搶了。我本來想開個玩笑說，我學了這么多年神經科學，得出的結論是：只有大腦皮層是有意思的，其他部分都無聊透頂，是吧？

安：沒錯，那就是個裝飾品，純粹是為了保護中間核心部分的硬殼而已。開玩笑的。

保羅：你確實說過，你對大腦中負責生存和動機的區域更感興趣，但皮層其實也參與這些過程。只不過傳統研究方式可能不那么側重這方面。

安：確實如此。皮層是與這些深層的皮層下結構共同演化的，它們之間會相互作用，皮層為下層結構提供信息，也大大豐富了它們的功能。不過話說回來，即使沒有皮層，生物體也能完成很多基本功能。我特別喜歡提的一個研究，是我在加州理工學院做博士后時，馬克斯·邁斯特（Markus Meister）實驗室里一位研究生朋友做的工作。

他們找到了一種特殊的小鼠品系，其驅動基因（driver line）能在所有最終發育成皮層和海馬體細胞的神經祖細胞（neural progenitors）中表達。這樣，研究人員就能在這些祖細胞里表達一種毒素，從而在大腦發育過程中完全移除皮層和海馬體。結果，這些小鼠看起來基本正常，只是腦袋顯得小一點。它們會更容易焦慮、更具攻擊性，但許多小鼠做的事，比如理毛、交配、打斗、逃避威脅，它們都能完成，盡管它們完全缺失了這些（演化上）較晚出現的大腦結構。

它們雖然學習能力不怎么樣，但生存繁衍所需的核心能力都具備。因為這些行為是我們最古老的行為本能，“操作手冊”就編碼在這些皮層下結構里。皮層的作用更像是一個“優化升級包”，它為這些本能行為增添了可塑性和對情境的依賴，但生存的基本盤，靠的還是那些底層結構。

保羅：我正想說，皮層下結構通常被我們認為是這些更偏向本能的行為的根源。說到“先天本能”，人們通常會想到那些與生俱來、像預設程序一樣的東西。然而，也有一些研究學習機制的學者聲稱，這些所謂的“先天”能力其實也是通過學習獲得的，也就是說，皮層下結構同樣具備學習能力。

安：確實是這樣。我很喜歡用“渠化”（canalisation）這個概念來描述：大腦的構造方式，決定了它天生傾向于產生某些特定的輸出。但這并不意味著不需要學習。它仍然需要通過經驗和活動來微調神經連接，這種學習不一定是像“我教你吃飯或打架”那種監督學習，而是一種基于經驗的自我構建。最終，不同個體的這些結構都會收斂到相同的連接模式上。不是說細胞層面完全一樣，而是表現出相同的行為庫、相同的驅動力，以及跨物種間相似的感覺運動轉換機制。

保羅：從動力學系統的視角來看，這就像是深度吸引子（deep attractors）。

安：沒錯。這個理念源自沃丁頓（Waddington）的“表型景觀”理論。有趣的是，他作為生物學家而非數學家，在1957年出版的《基因的策略》（The Strategy of the Genes）一書中，將這些吸引域稱為“發育路徑”，而不是吸引子。他用一種非常直觀的方式描述：基因推動細胞沿著特定的發育軌跡行進，即使你干擾它們使其偏離軌跡，它們也能自我修復并回歸正軌。

這本質上就是吸引子概念，只是他當時還沒有接觸這套數學語言。我認為這種思想既存在于細胞發育中，也體現在大腦的神經連接方式上，神經回路具有吸引子狀態，使得動物先天就傾向于形成特定的行為模式。

保羅：你前期的研究大多集中在皮層領域。我知道拉里·阿博特（Larry Abbott）其實對各種腦結構都有廣泛研究。

安：我博士階段研究的是電魚（electric fish），在這個領域根本不用擔心研究成果被人搶先發表。

保羅：看吧，這就是你后來選擇研究皮層下結構的原因對吧？一條完美的“防搶發”職業規劃。

安：是的。做電魚研究的時候，你能把所有的文獻都讀完，甚至認識這個領域所有的實驗室。后來我也接觸過一點果蠅蘑菇體的工作，但感覺那個領域太擁擠了，太多人扎堆在相同的問題上。直到2011年左右，我在COSIGN會議上聽了戴維·安德森（David Anderson）報告林大宇（Dayu Lin）的工作，他們用光遺傳學刺激腹內側下丘腦腹外側區（VMHvl）神經元，成功誘發了小鼠的攻擊行為。那個研究給我的感覺太震撼了，和當時會上其他所有報告都截然不同。

那感覺就像是，你拿著光遺傳學這把“錘子”精準敲擊大腦的某個部位，雖然方法看起來很人工，卻能引發復雜的、依賴視覺引導的行為。這讓我意識到，當時大多數研究似乎都忽略了大腦最本質的一個功能：生成復雜行為。當時我心想，這方面肯定還沒什么人研究，絕對是個好玩又廣闊的處女地。結果后來發現，其實已經有很多人在研究這個了。

保羅：是啊，而且估計這個領域已經有很多積累了。

安：是的。

保羅：我想問你一件事，因為你寫過關于演化、早期神經系統甚至前神經系統的文章。這種興趣是源于你研究生早期的工作嗎？

安：其實在我讀研之前，曾短期在一個干細胞實驗室做過技術員。那時，我做了大量轉錄因子共轉染（co-transfection）實驗，觀察單個轉錄因子如何影響少突膠質祖細胞（oligodendrocyte progenitor cell）分化相關基因的表達。

其實那段經歷挺偶然的。說來可能有點傻，但直到那時候我才真正意識到，原來身體里不同的細胞會表達不同的基因，發育本身就是一個如此奇妙的過程。可以看到，早在我接觸神經科學之前，就已經深深迷上了發育生物學，后來又順理成章地轉向了演化發育生物學（evo-devo），也就是從演化角度來研究發育機制。

我雖然沒有真正在那個領域深耕過，但那些領域里思考的核心問題一直讓我著迷：一個完整的生物體是如何從單個細胞構建出來的？新的行為或新的功能是如何演化出來的？演化是如何對身體結構的組成部分進行微調，讓它們隨時間適應環境的？這種機制，高中時代起就讓我非常著迷。雖然讀研期間它暫時退居次要位置，但它始終是我科研思維中持續跳動的脈搏。

從演化視角看神經系統：

內源活動與節律的重要性

保羅：看來可能是我把順序搞反了。或許我真正該問的是，你后來是怎么從對發育生物學的興趣，轉向研究自然狀態下行為的生物體，并采用動力學系統的框架來理解認知機制的？

安：申請研究生的時候，我也覺得神經科學很酷。我想很多人天生就對大腦的工作原理感到好奇。我當時申請學校，去哥倫比亞大學面試，原因很簡單，只是一位教授在給我的選校名單里提到了它。面試時，拉里·阿博特（Larry Abbott）和研究生們見面，他向大家展示了后來成為FORCE算法的研究，那是他與戴維·蘇西洛（David Sussillo）合作的工作，通過訓練循環神經網絡（recurrent neural networks）來生成復雜的行為，也就是復雜的時間序列。

他當時舉的例子是：他們用人體行走的運動捕捉數據，訓練模型去復現那個步行行為。這簡直太令人震撼了，讓我一下子產生了強烈的興趣，很想弄明白這背后的原理，想知道分布式的神經元網絡究竟是如何完成如此復雜的事情的。

保羅：我保證后面會聊到你的具體工作。剛才提到的循環神經網絡，本質上就是動力系統，因為它既有循環連接，又有動態變化，這正是它的計算基礎。無論是像液態機（liquid state machine）那樣的模型，還是用FORCE算法來訓練RNN，都是如此。

當你看到拉里·阿博特展示這些的時候，你有沒有立刻把這種動力系統的視角，與細胞甚至亞細胞層面聯系起來？比如聯想到皮層下過程？因為你后來發現，這些腦區同樣存在著類似的動力系統結構、形態和吸引子等等。

安：現在回過頭看確實是這樣。但在讀研那會兒，完全沒往那兒想。當時剛進實驗室。我做博士后之后，才接觸皮層下結構。

當時感覺自己挺懵懂的。我加入安德森實驗室后，光是把VMHvl（腹內側下丘腦腹外側區，ventromedial hypothalamus ventrolateral part）這個縮寫搞明白、念準確，就花了不少時間。我本科時學過動力系統理論，覺得這是個很酷的應用方向，但當時理論界的主流觀點是：單個神經元的膜時間常數（membrane time constants）非常短，它們根本不可能完成需要工作記憶、復雜運動控制，或者長時間信息整合的任務。而循環計算被認為是突破這一限制的途徑。

這個觀點在我剛開始讀研時非常吸引我，頭一兩年，我花了很多時間，基本上就是試圖弄懂循環神經網絡能做什么以及它是如何工作的。但這些工作與真實數據聯系不大，所以我內心一直在掙扎：“我現在做的這些，到底真的能告訴我們一些關于大腦的奧秘，還是僅僅在研究一個既優美又易于處理的理想動力系統而已？”

保羅：你當時嘗試的，是不是就像用井字棋（tic-tac-toe）那樣簡單的問題，或者某種二元的開關任務，來訓練模型完成某種近似應激反應的工作？

安：對，那是一種高度簡化的模型。我當時甚至算不上是在訓練模型，更像是在研究它們的記憶容量。比如，這些網絡能回溯重構多久以前的輸入信息？幾年后我終于想明白了：雖然確實可以通過循環結構，或者說發放率神經網絡（firing rate neural network），來獲得長時間尺度，但我認為生物學系統很可能一直都有它自己的解決辦法。

大多數時候，生物系統能通過多種途徑獲取不同的時間尺度，比如分子信號過程自身的時間常數、血液中循環的激素、基因表達的時間尺度等等。所以回過頭看，當時我們專注于研究儲備池計算（reservoir computing），但或許正因為過于關注這個迷人的理論，我們反而忽略了生物學實際解決問題的真正機制。

保羅：這種模型雖然很酷，但會不會同時也顯得有些局限和脆弱？因為你必須把參數調得恰到好處，它才能正常工作。不過我的理解是，儲備池計算其實擁有相當高的表達能力，而這正是它的核心價值所在。它的做法是隨機分配所有參數之間的權重，只要儲備單元（units）數量足夠多，你就能通過一個簡單的線性讀出層（linear readout）來訓練它完成各種各樣的任務。

然而，人們也確實要花大量時間訓練這些模型，試圖找出那些有效的參數組合。它們到底是本身表達能力就不強，還是說雖然潛力很大，但必須以一種非常特定的方式設置才行，以至于稍作調整就會失效？

安：我們現在已經能更穩定地訓練這類模型了。我組里有一位博士后經常做這方面的工作，他此刻就在將一些循環神經網絡（RNN）模型擬合到實驗數據上。只要采用合適的約束條件和一些技巧，就能超越那種“小心翼翼調試神經網絡”的瑣碎感覺。過去10到15年里，這類模型擬合的方法確實取得了巨大的進步。

當時最困擾我的一點是，我研究的并不是真實的大腦，而是一個玩具般的模型系統。這其實是每個研究生在某個階段都必須想清楚的問題，你真正關心的是什么？是方法本身？是理解背后的數學和動力學？還是機器學習的技術？對我而言，真正讓我感到對領域有所貢獻的，是能夠將研究指回生物學本身，指向一個我正幫助理解的真實生物系統。

保羅：你提到了機器學習。聽起來你更關注真實的生物大腦及其運作過程。那你對眼下這股神經AI（neuro-AI）的熱潮怎么看？你覺得自己處在這個領域的什么位置？

安：天哪。每次聽到這個詞，我都得停下來想一想它的定義到底是什么。

保羅：確實也沒個準數，但啥東西不都這樣嘛。

安：具體指什么？是指通過探索大腦中更多的計算原理，來改進人工智能這個方向嗎？

保羅：既包括這個，也包括反過來的方向吧？就是那個AI與神經科學之間美妙的、良性的循環。

安：我覺得大多數自稱研究神經AI的人，并不僅僅是指“我用AI工具來分析我的神經數據”。更重要的層面是，通過研究大腦能幫助我們構建更好的人工網絡。

保羅：確實是這樣。

安：我認為，當前AI領域使用的網絡家族（family of networks）和方法，與大腦解決問題的方式存在相當大的差異。但我們可以提出一個有力的論點：嘗試理解大腦的運作機制是很有價值的，這不僅是為了在神經系統出現故障、功能失常時能夠進行修復，更是為了能將那些原理應用到我們自己的計算工具中。

神經系統具備一種局部處理事務的能力，而不是依賴于中心化的、自上而下的層級控制。我覺得這種特性非常有趣，而我們現在還不太知道如何在機器學習和AI系統中真正利用好它。另外，顯然還有一個能效方面的論據：理解大腦是如何進行計算的，以及這種方式與我們在GPU上運行的大語言模型的計算方式有何不同，這本身就很有意義。

我認為，把研究大腦作為推動人工系統工程進步的一種手段，是完全站得住腳的。至少我自己一直在嘗試闡述這個觀點。對我個人而言，理解大腦本身就是終極目標。我認為，大腦一定在使用一些現有網絡所不具備的“技巧”，無論這些技巧是否僅僅源于大腦所使用的生物基質（substrate）特性。比如神經元通過大量具有固有時間常數的不同信號分子進行通信，這些機制或許是我們無法在計算機上真正復現的。但我覺得，理解其原理本身就極具價值。

保羅：你是認真的嗎？敢不敢為此下注？

安：哈，算了。我可不賭。

保羅：那我下次再問你，等你再多做點研究之后。另一方面，動力系統理論當然不是憑空出現的，不過你剛才提到了戴維·蘇西洛，他和拉里·阿博特合作研究儲備池計算，以及你之前提到的FORCE算法。他與MONTE的建模工作，就是早期的典范之一。

通過研究機器學習或人工神經網絡（artificial neural networks）所得出的原理，確實可以轉化過來幫助我們理解大腦。比如，那個經過訓練、能執行簡單情境決策任務的循環神經網絡內部的動力學特性。通過分析人工網絡的動力學，我們確實有可能窺見大腦的運作機制。盡管大腦的實際運作涉及各種不同時間尺度的信號傳遞，使用著各種的分子和尺度等等。但我想，你一定很看重這種研究路徑的價值。

安：是的。先訓練一個網絡去完成某項任務，然后觀察它是如何學會解決這個任務的，再嘗試用這個學習過程作為解讀真實神經活動的一個參照框架或視角。

這正是我們解讀神經活動的核心思路，比如，當我們記錄到動物在執行某種復雜行為時的神經元信號后，總需要一套方法來理解。動力學系統框架是一個非常強大的工具，它幫助我們直面一個現實：許多我們手工構建的神經解讀方法，比如調諧曲線（tuning curves），往往只能捕捉到神經元放電頻率變異中很小的一部分。我完全同意，動力學系統框架是理解神經數據的一種高效途徑。

我不確定這種方法的潛力邊界在哪里，你未必能在人工網絡中找到與大腦完全相同的解決方案。這可以作為一種嘗試，有時能成功，有時會失敗。失敗的原因可能在于，你對任務的表征方式不夠準確，也可能在于信息傳入網絡的方式，或者在抵達你試圖理解的那個計算環節之前，其處理過程就存在偏差。

以皮層下結構的研究為例，我們的模型在很大程度上是抽象化的，剝離了動物的視覺場（visual field）和豐富的感官環境。我們更多是在處理那些難以預測的、緩慢變化的動機狀態。如果我用一個神經網絡來訓練一個虛擬智能體，讓它學會在夜間有捕食者出現時，做出覓食或攻擊的決策，需要花費很大功夫，才能讓這個智能體在動力學上達到一種可以映射到真實大腦結構的狀態。

保羅：你剛才說皮層下結構的動態特性比較慢，但在應對威脅時，反應必須得非常快才行吧？比如逃跑反應的啟動是一瞬間的事，而這個功能同樣是由皮層下結構控制的，對嗎？

安：對。具體到應對威脅，你不僅需要能快速反應，還需要反應的持續性（persistence）。比如你看到捕食者，逃跑后，即使暫時看不見它了，你也需要記住剛才看到過捕食者，并保持隱匿狀態一段時間。所以關鍵不一定在于慢，而在于這些內部狀態的動力學所具有的持續性，這在很多情況下都至關重要。

保羅：好吧，那我們回溯一下，或者說回到大腦出現之前的階段，這是你近期涉及的研究內容。然后我們可以逐步討論大腦的早期演化形態，也就是皮層下過程（subcortical processes），這些結構后來逐漸變得更為精細，再之后我們才演化出了大腦皮層。你把它稱為什么來著？額外的裝備？外部外殼？

安：是優化產物（refinement）。

保羅：就像龜殼一樣，可能主要是起保護作用的。

安：沒錯，正是如此。而且很可能并非是必需的。

保羅：是的。我想引用你寫的那篇關于神經系統演化的論文里的一句話，論文標題是《早期神經系統演化中的神經活動動力學》（Dynamics of neural activity in early nervous system evolution），其中提到：“許多我們認為是神經特有的屬性，其實在神經系統出現之前就已存在。” 這正是我想探討的你思維的源頭，你是從系統動力學的層面來審視一切的。現在很多進入理論神經科學領域的人，都信奉一種“群體學說”（population doctrine）。

我們已經超越了單神經元調諧曲線，研究變得越來越抽象。雖然很多人不愿去研究離子通道（ion channels）和神經化學信號（neurochemical signaling），但你卻重新回到了那個層面，并且是從系統的視角去研究。我想這就是我早先試圖表達的意思，你的研究始終貫穿著這條主線。

安：是的。確實有越來越多的人開始關注神經計算中這些分子和皮層下層面的研究，雖然目前還是少數。我那篇論文的一個重要靈感來源是羅曼·布雷特（Romain Brette）一篇關于草履蟲行為模式的精彩論文，他稱之為“游動的神經元”。草履蟲擁有感覺系統和運動效應器，能表現出復雜的行為、探索行為，撞到東西時會調整自己的路線。

所有這些功能都由一個單細胞完成。在單個細胞內部，感受器和效應器之間通過化學信號進行通信，而這些細胞內的組成部分，其實與更大型生物體內的組成部分在本質上是相同的。運動效應器雖然發生了變化，我們從鞭毛演化出了收縮組織（contractile tissue），但感覺分子，比如觸覺傳感器和光感受器，這些其實已經存在億萬年了。

許多相同的通道和分子在神經系統出現之前就已經存在，許多離子通道那時就有了。機械感受器和光感受器在不同生物間也非常相似。對了，通道視紫紅質不就是從藍藻來的嗎？

我認為負責機械感覺的Piezo受體，在植物和單細胞生物里都有發現。這些基礎組件早就存在了，因為在被神經元利用之前，它們已經承擔著重要的功能。

保羅：確實，演化過程又不是像突然宣布說：“哎，我們現在需要一個神經系統了，得趕緊發明點新零件才行。”

安：是的。這些原本存在于細胞、存在于單細胞生物中的部件，在生物演化出神經系統時，就被“征用”了。我猜，是在不同的結構里實現了類似的功能。有一批學者專門思考這個問題：從單細胞生物到多細胞生物的演化過程到底是怎樣的？細胞如何從彼此完全相同、只是聚集成群的狀態，走向更精細的功能特化？而從特化開始，又如何一步步發展出器官、神經系統和收縮組織？

這真是個非常迷人的領域，而且我們現在對這個過程可能是什么樣子，已經有了相當不錯的理解。關于神經系統的起源有幾種不同的理論：它最初究竟是為了控制纖毛運動，還是控制收縮組織？或者，它主要的功能是分泌信號和調節其他細胞的活動？

保羅：這是兩種可能的路徑，但你在論文中還闡述了第三種，即一種自發產生的內源活動，其導向是維持內部狀態的穩定。我這樣理解對嗎？

安：對。這是我們那篇論文著力強調的一個觀點，我們是通過水母這個模型來研究的，發現它們就具有非常豐富的內源活動。內源性周期活動其實很容易從很多動力學系統中產生。你所需要的，就是在相互作用的組件之間建立某種反饋耦合（feedback coupling），并且這些組件在時間尺度上要有所分離，比如一個快，一個慢。

保羅：那是否還需要一個是興奮性的，另一個是抑制性的呢？

安：我認為即使是一個純粹的抑制性系統也能實現。我想幽門節律（pyloric rhythm）就是這樣一個例子。

保羅：我猜也是，看來關鍵還是取決于信號傳遞的時間尺度特性。

安：沒錯。相互作用組件之間存在時間尺度差異，這一點最為關鍵。這種特性不僅很容易實現，而且可能很有用。周期性活動遍布身體的許多部位。拿水母來說，它參與吞咽和消化，它還參與游動，還包括晝夜節律，可能還包括激素釋放的周期性信號，以及像血管收縮這樣的信號。胰島素釋放細胞的陣發性分泌就是一個有趣的例子，許多系統內部確實都存在這類振蕩器（oscillators）。

支持這一觀點的一個重要論據是：當你需要將一個信號從一個區域傳遞到另一個區域時，你可以采用幅度調制（amplitude modulation）的方式，也就是向下游受體發送一個固定濃度的配體（ligand）；或者你也可以采用頻率調制（frequency-modulating）的方式。

如果你采用幅度調制，而信號中又存在任何噪聲，那么你根本無法將噪聲與你試圖傳遞的幅度信息區分開來。但如果你用脈沖來通信，那么即使上面疊加了一點白噪聲，也不會干擾你對這些脈沖頻率的檢測。振蕩器很可能是早期神經系統的一個特征，并且對多種生物功能都非常有用。

保羅：人們總在討論大腦的用途：控制運動、感知環境、維持生存、調控發育。

安：比如控制激素釋放的時機。

保羅：你指的是振蕩本身的作用對嗎？

安：不，我指的是像變態發育（metamorphosis）這樣的過程，比如決定何時化蛹并羽化成成蟲。這些關鍵的生命事件都是由神經系統調控的。還有青春期的啟動，也受神經系統控制。這說明大腦的功能遠不止支配行為。

保羅：確實。這正好反駁了“大腦僅用于行為”的觀點。雖然這些目前還只是理論推測，但確實可以提出一個有力的論點：大腦的核心功能在于調控發育、維持內環境（internal milieu）以及管理信號傳遞。而你指出的關鍵在于：振蕩現象很容易產生，并且是傳遞這類信息的絕佳方式。單從這一點來看，振蕩就非常重要，內源性自發活動在神經系統出現之前就已然舉足輕重。

如今，像厄爾·米勒（Earl Miller）這樣的學者提出了“認知即節律”的觀點。他認為一切認知活動都構建在振蕩之上，是自下而上貫穿始終的，對吧？最近有一篇研究皮層網絡的論文，我不確定是否也包含了皮層下結構（subcortical stuff），他們利用功能性磁共振成像（fMRI）發現，不同子網絡之間存在這種轉換，而且這種轉換本身就是節律性的、有節奏的。它是按照周期、通過振蕩的方式，流經這些共同的過渡狀態。所以，振蕩是那個從底層一直貫穿到頂層的機制嗎？認知本質上就是一種節律？這是你認同的觀點嗎？

安：是的。不過我從未真正深入研究過人類數據或脊椎動物數據中的振蕩現象。我經常困惑，如何將那些從腦電圖（EEG）信號中提取出的那些振蕩，實實在在地對應到神經元的具體活動上。但我認為，神經信號的頻率維度非常值得深入思考。舉個例子，我最近剛和林倩（Lin Qian）聊過她對血清素能信號（serotonergic signaling）的成像工作。

她研發了用于檢測細胞外神經調節（extracellular neuromodulatory）和肽能信號（peptidergic signals）的光學傳感器，并以此觀察血清素信號的不同頻率特征。結果清晰顯示出，血清素存在高頻波動和濃度變化，同時也存在中低頻的振蕩。血清素的受體家族中，其中的一些受體對其相應確實具有低通濾波響應特性（low-pass filtering）。它們需要與血清素結合足夠長的一段時間，才能真正有效地觸發下游的信號傳導級聯。

這正是我和我的博士后目前正探討的問題：頻率空間中的信號分離，是不是一個我們應該重視的方向？它可能會影響不同腦區之間的信息交流。甚至，它可能也會影響神經網絡的發育。如果你有一套在特定時間尺度上運作的可塑性規則，那這些規則就會允許特定頻率范圍內的活動去塑造突觸權重，同時過濾掉其他頻率范圍的活動。

我不確定不同的腦區是否會使用特定的頻帶（frequency bands）來相互通信，這超出了我的研究領域。但神經活動所具有的這個時間維度組件，確實是一個需要時刻牢記在心的重要方面。

保羅：時間維度（temporal aspect）確實是所有AI系統一個明顯的缺失，AI系統里根本沒有真正的時間機制。是吧？

安：沒錯。除非是做機器人學（robotics），需要閉環控制（closed-loop control），但這類需求在我們通常討論的那些AI系統里往往不在考慮范圍之內。

神經調控的“旋鈕”：

肽類物質如何塑造行為狀態

保羅：但在生物系統中，時序控制是貫穿始終的，從最底層到最頂層都至關重要。這太關鍵了。就拿發育來說，還有戰逃反應（fight or flight）的時機掌控，一切都關乎時序。我最近對這個問題特別著迷，說得有點多了。但我總是忍不住想，人工系統和自然生物系統之間最根本的區別到底是什么？哪些差異才是真正起決定性作用的？

廣義上的動力學是一個方面。雖然像循環神經網絡這樣的人工智能系統也有動力學特性，但我所說的動力學，更側重于指事物內在的時間節律。生物過程對時間因素都異常敏感。無論是否表現為振蕩，一切活動都高度依賴于精密的時序控制。

安：是的，時序特性是生物計算中不可分割的一部分，這與深度神經網絡中的計算方式完全不同。確實如此。之前有一段時間，異步計算（asynchronous computing）的概念很受關注，也就是沒有統一時鐘信號的計算，所有組件都在自己的時間框架下運行，不需要中央控制器來追蹤計算進度。大家都在探索如何為這種異步系統設計有效的算法。

我認為，這恰恰是大腦必須面對的一個問題：所有計算都是在局部完成的。你并不總是需要全局的教學信號來指導學習規則，也沒有全局時鐘來決定何時從一個腦區查詢信息，或者何時將信息傳遞給另一個腦區。時間是生物神經網絡具身性（embodiment）的一部分。

另一個我認為對生物神經網絡功能至關重要、并且我自己非常感興趣的方面，就是神經元之間信號分子和信號通路的多樣性。

保羅：時間特性是一個方面。你在關于神經系統演化的那篇論文中強調的另一點，是自發活動的內源性——無論是否表現為振蕩或特定時序，它都像是從系統內部自發產生的。我想特別指出這一點，你可以展開講講嗎？

安：這是針對神經系統演化領域的回應。傳統上，當這個領域的研究思考行為時，大多采用刺激-反應（stimulus-response）框架，而不是將神經系統視為具有持續動態活動、更像一個連續控制問題（continuous control problem）的實體。我們試圖對這一部分研究提出新的視角：神經系統的活動并不僅僅是“遇到刺激就做出反應”，而是對機體持續不斷的作用，這種作用在生物體內始終存在。因此，在我們推演早期神經系統可能是什么樣子的時候，必須將這一點考慮進去。

保羅：你提到了組件的異質性（heterogeneity）。在我的小型復雜性討論組里，我們常提到那篇著名的《多者異也》（More is different）論文。不過我得小心措辭，因為你的標志性觀點是“異則多”（different is more）。雖然你看起來對這個措辭不是特別滿意，但它的宣傳效果不錯，對吧？

安：確實。那是我寫作時突然冒出來的想法。這可以追溯到我最初學習儲備池計算時的那種不滿，當時我們似乎只依賴放電頻率來解釋一切，但這感覺完全不像生物系統真正的運作方式。記得在哥大讀博初期，我曾向一些實驗神經科學家請教：神經調節劑（neuromodulators）到底是什么？它們有什么功能？大概有多少種？

保羅：他們怎么回答的？是把問題拔高了嗎？還是說他們直接避而不談？

安：那個年代，這完全是一個巨大的未知領域。只知道有這類物質存在，但對它們的具體功能一無所知。

保羅：從我的神經科學研究經歷來看，這些物質似乎總被視為有些“礙事”。給人的感覺就像是：“好吧，總有一天我們會研究它們，但眼下最重要的是神經元，以及它們放電的頻率。”

安：對，還有放電脈沖（spikes）。我覺得這有點像“醉漢找路燈”的寓言——因為你能測量到脈沖，所以就試圖用脈沖來解釋一切，然后就此了事。最近流行構建大腦的基礎模型，那種思路就好像是：你只需要記錄下所有脈沖和所有條件，然后就大功告成了。但脈沖只能告訴你“有人在說話”，卻無法告訴你“它們具體在說什么”。

這種觀點是我在做博士后、開始鉆研下丘腦時逐漸形成的，它的運作方式跟我從小到大對神經元的理解非常不同。相關文獻讀得越多，我越覺得這里蘊藏著巨大的理論探索空間。神經元之間的通訊方式如此多樣，你實際上擁有的不是一個單一的權重矩陣，而是基于不同通訊渠道的多個矩陣。

神經調節劑（neuromodulators）和神經肽（neuropeptides）在大腦功能中的重要性是顯而易見的。我們發現它們能產生一些很有趣的效應，幾乎像是提供了一種“情境信號”，我們能夠根據信號分子反映的機體狀態，重塑神經網絡的動力學特性，使其執行不同的功能。比如說，我最近做了一些關于神經肽Y（neuropeptide Y, NPY）的工作，當動物食物受限時，弓狀核（arcuate nucleus）的神經元就會釋放這種物質。

這些弓狀核神經元會向大腦的不同區域發出投射，并在食物受限時開始釋放NPY。其中有一條投射路徑到達內側視前區（medial preoptic area），它會降低生育能力并延遲青春期的啟動。這就像是說：如果你正在挨餓，那可不是生孩子的好時機，最好還是再等等。

保羅：你說的這些研究都是在小鼠身上進行的嗎？

安：是的。它們的熱量攝入會增加，我記不清是翻倍還是變成三倍了。而在哺乳期，為了產奶，它們會流失骨骼中高達30%的鈣質。

保羅：這些現象都和神經肽Y有關嗎？

安：是的，這關乎懷孕和育幼，確切說是哺乳，這會給身體帶來巨大的生理負擔。如果你在挨餓時懷孕，情況可能會很糟糕。NPY的作用就是試圖降低這種可能性。此外，我的合作者尼克·貝特利（Nick Betley）還發現，有另一群釋放NPY的神經元，它們投射到臂旁核 (brachial nucleus)，能夠屏蔽掉很多慢性疼痛信號，比如炎癥性疼痛和持久性神經痛。

食物受限的動物對這些疼痛信號的反應，與它們吃飽時的反應完全不同。即使你給小鼠的后爪注射福爾馬林，引發強烈的炎癥反應，但如果這只小鼠正處于饑餓狀態，它就會完全無視這種疼痛，表現得就像根本沒有感受到任何痛苦一樣。

保羅：這背后的邏輯就是生存優先，覓食比其他事情更重要。

安：對。如果你感到疼痛，你會回到巢穴舔舐傷口、休養生息；但如果你在挨餓時也這么做，那就會死掉。所以你必須抑制這種疼痛反應，轉而去執行對生存更重要的其他行為。NPY 似乎就扮演了這樣的角色：優先引導動物遠離某些行為，轉向其他行為。

這樣的例子還有很多。我的合作者莫里爾·澤利科夫斯基（Moriel Zelikowsky）發現，長期的社會隔離會驅動神經肽速激肽2（tachykinin 2, Tac2）在全腦和全身范圍內上調。小鼠的抑制性中間神經元（inhibitory interneurons）和皮層中出現了Tac2過表達（overexpression）的跡象，皮層會產生某種反應，皮層下區域、脾臟和性腺也參與其中。這些被隔離飼養的小鼠也會表現得更加焦慮，對其他小鼠的攻擊性也強得多。

如果對群養的小鼠在不同腦區過表達Tac2，可以單獨誘發出焦慮表型（anxiety phenotype），或者單獨誘發出攻擊表型（aggression phenotype）。而如果在被隔離的小鼠體內阻斷Tac2的過表達，小鼠的行為就會恢復正常，表現得像群養小鼠一樣。這就像是基因組（genome）內置的一種，我不知道該稱之為誘導性偏置（inductive bias）還是應急預案（contingency plan）。它仿佛在說明：如果你遇到特定環境，就啟動這種物質的生產。而一旦啟動生產，它就能以某種近乎神奇的方式，改變快速時間尺度上的計算動力學，從而調控行為。

最讓我著迷的正是這一點：大腦是怎么能如此有效地自我調節的，它并非只能做一件事，而是可以執行多種不同的行為，同時系統還不會崩潰。當你被社會隔離時，你不會突然就忘了怎么識別物體。很多功能都保持正常，但某些特定行為卻會發生明顯的改變。

保羅：就像你沖浪時腿被鯊魚咬掉，你依然能看清沖浪板并努力保持浮力。你根本顧不上擔心腿沒了，唯一的焦點就是拼命逃離險境。

安：你可能根本感覺不到疼痛，至少要到安全上岸后才會感覺到。那時你處于恐慌模式，腎上腺素飆升驅動著你行動，而不是優先去處理疼痛感。

保羅：我想再請教一下關于因果關系的觀點。聽起來，你指出的這些肽類物質，當它們生成時，能在保持我們部分認知功能完好的同時，對認知產生巨大影響。比如特定水平的NPY表達會抑制疼痛。

安：你的理解正確。

保羅：這聽起來……雖然你剛才說系統很穩健，但這樣看似乎又很脆弱？你是如何從因果關系的角度看待這一點的？我們是否應該說這是一種對功能的機械論解釋（mechanistic account）？你用了肽類物質“發揮作用”這樣的說法。我們是否需要從那種強硬的、一因一果的“臺球式因果關系”，退回到一種更依賴情境、更柔性的因果敘事？你如何看待這種層面的因果關系？

安：是的，因果關系很復雜。或許我在描述和思考這個問題時，確實有點陷入“臺球式”的思維定式了。不過，我們的擾動實驗確實得到了一些結果。比如，就拿NPY的例子來說，如果你針對臂旁核內那些表達NPY受體的神經元，人為地去抑制它們，你就能得到和動物食物受限時一樣的效果。

你也可以直接施加一種擾動：如果你阻斷了NPY本身，你也就阻斷了饑餓所引起的疼痛反應抑制。我們能夠操控這些系統，并提出疑問：它們是否真的產生了我們預期的那種效應？這其實是實驗神經科學中一大難點：如何真正讓自己確信，NPY的釋放與疼痛應對行為的改變之間，存在的是因果聯系，而不僅僅是相關。

保羅：這也讓我想到，神經科學現在正轉向研究自然行為。你描述的這些屬于類自然行為，但在一個完全真實、生態化的場景里，一只小鼠可能同時處于懷孕、饑餓和躲避老鷹追捕的狀態。多種情境交織在一起。而在實驗室里，我們只能讓小鼠設置在在限定的環境中。

安：一次只研究一個變量。

保羅：從這個角度看，我感覺這是一種還原論的做法。

安：是的。我想我最近在評論文章里提到過這一點：從某種意義上說，你研究的是一個高維行為，小鼠可以做出任何動作，它的行為是自發的。但從另一種意義上說，比如在研究攻擊性的實驗中，你把一只小鼠放在它的籠里，啪地扔進另一只小鼠，觀察它們10分鐘，然后實驗就結束了。從某種角度來看，這是一種非常低維的研究方式。

你是在一個特定環境中，用單一類型的刺激，去觀察處于特定狀態的動物。因此，你所研究的東西的維度，實際上取決于你關注的是大腦的哪個部分。如果我是研究運動控制的，我在“居留-入侵者”（resident-intruder）實驗中能看到多種不同類型的動作。但如果你是研究動機狀態的，那你關注的變異軸心（axis of variation）就相對單一。

不過，現在已經有一些研究開始關注這些動機狀態之間的相互作用了。我們和尼克（Nick）合作的一個項目就是研究饑餓與疼痛之間的交互。疼痛，實際上，它不僅僅是傷害性感受，更是一種動機和情感現象。

保羅：在個體內部？你是說，在單個大腦內，不同動機狀態會相互影響？

安：對。我們后續有一個項目，研究饑餓與捕食者威脅之間的相互作用，這個方向也有其他人探索。還有饑餓與攻擊性之間的相互作用。大家已經開始研究這些成對的交互，試圖真正逼近動物完整的感知世界。要涵蓋它可能處于的所有狀態，確實需要極其謹慎的設計。

保羅：這根本不可能實現啊。

安：是的，必須得非常精心地設計實驗，才能收集到真正可用的數據集。

保羅：這根本不可能實現啊。

安：是啊。要收集到真正可用的數據集，實驗設計必須非常精細。

保羅：要從完全生態有效的角度去回答這些問題……這就像是你想要一個完美的貓的模型，結果那個模型就是貓本身。

安：最好還是同一只貓。

保羅：無論是使用模型還是理論，你總是在進行抽象，所以永遠不可能有完美的復現，你本意也并非要復制所有細節。你必須通過抽象來闡明你感興趣的過程。我不確定是否有人真的想要完整復現動物所感知的整個世界及其所有的功能可供性。

安：在實踐中，我們只能一步一個腳印。一次研究一個系統，一個項目解決一個問題，先嘗試解釋和理解它，然后再預測它可能如何與其他系統互動。這是一個逐步迭代的過程。

保羅：當你描述神經肽的作用及其下游效應時，因果性這個詞總是和效應聯系在一起，你提到這些控制信號和皮層下過程是如何依賴于情境的，它們能塑造或改變其他腦區神經活動發生的方式。

理解這一點的一種思路在于，現在不是有個“流形”（manifold）研究熱潮嘛，在神經活動的低維群體研究中，什么都被看作流形，現在“子空間”（subspace）這個詞也更流行了。所以我在想，當你擁有一個神經元群體和一堆不同的子空間時，這意味著不同的神經元池（pools of neurons）會根據它們自身的內部動力學特性以及所接收的輸入類型，以不同的方式運作。

你是從正交群體活動（orthogonal population activity）的子空間、或者說可能流形狀態中的不同流形這個角度來思考它，還是更簡單地把它看作一種類似“游戲”的機制，比如全局性地升高或降低所有神經元的放電頻率？

安：我認為這正是理論可以發揮作用的地方：我們需要弄清楚，當你調控一個神經元群體的活動時，其可能產生的影響范圍有多大。例如，當你大量釋放一種神經肽時，你是激活了一組先前不響應、現在開始響應的細胞，從而將這些新細胞招募到你的計算群體中？還是改變了全體神經元的興奮性？

這正是理論能做出實質性貢獻的方向。我們在這方面做了一些初步探索，研究了異質性神經元群體，以及調節神經元興奮性的異質性如何改變它們作為儲備池的計算方式。我的博士后理查德·加斯特（Richard Gast）正在開展這方面工作，我們給神經元添加了一種相當簡單的異質性形式。我們認為，有一群發放脈沖的細胞（spiking cells），它們并非擁有相同的閾值，而是具有一個放電閾值（spike threshold）的分布。有些細胞稍微容易興奮一些，有些則較難興奮。

然后我們問：當你改變這個分布的寬度時，它會如何改變群體動力學？我們最初這樣做只是考慮細胞類型內的變異，事實上，任何一個給定的細胞群體都不是完全相同的，它們存在一定的差異。我們和盧卡·馬祖卡托（Luca Mazzucato）討論過，他一直在思考一個非常相似的模型，用以理解乙酰膽堿對皮層動力學的影響。盧卡指出，這種放電閾值的分布實際上是可以根據某種配體的濃度實時改變的。我也同意這一觀點。

如果你向皮層施加乙酰膽堿，一些細胞會去極化（depolarized），而另一些則會超極化（hyperpolarized）。你施加得越多，這個分布就變得越寬。你確實可以通過神經調節信號實時改變放電閾值分布的寬度。在理查德的工作中，他基于異質性神經元的脈沖網絡，推導出了一個平均場模型（mean field model），用以描述群體的放電率及其行為。

利用這個簡化后的平均場模型，他可以執行分岔分析（bifurcation analysis），觀察根據輸入量的大小以及群體放電閾值異質性的程度，可以將系統推入哪些不同的計算狀態。這非常有意思，僅通過調節整個神經元池的放電閾值異質性，你就能對神經群體的傳遞函數產生相當深遠的影響。

在一個興奮性細胞（excitatory cells）池中，增加異質性可以線性化它們的響應。這使得活動具有更高的維度，更適合函數生成等任務，但會削弱同質網絡（homogeneous network）所具有的那種良好的雙穩態機制，而這種機制對于工作記憶等功能非常有用。

保羅：所以在高異質性狀態下，系統會被推向線性區間？

安：是的，會呈現線性的輸入-輸出傳遞函數。系統維度變得更高，能夠被更廣范圍的頻率所驅動，行為庫也更豐富。

保羅：這是為了提升處理能力對吧？

安：是的。

保羅：但如果異質性過高，會不會因為維度太高而導致系統無法有效工作？

安：沒錯。如果走向極端，就會出現一些神經元持續放電而另一些完全靜默的情況。這時系統的放電閾值分布會變得非常不穩定，導致有效計算群體中的神經元大量流失。實際上，存在一個相當合理的分布寬度范圍，能夠產生多樣化的行為模式。

保羅：所以并不是一個最佳點，而是一個最佳區間。

安：是的。調節神經元群體的異質性，就像是給系統增加了一個新的“控制旋鈕”。但如果我們不是在所有神經元上，而是專門在抑制性神經元上調節這個“旋鈕”，效果會截然不同。這里有一個關鍵點：如果一個網絡里的抑制性神經元全都一模一樣，就像復刻品一樣擁有完全相同的放電閾值，那么這個網絡就很容易陷入一種劇烈的、類似癲癇的爆發性活動模式。而反過來，如果我們增加抑制性神經元的異質性，讓它們變得彼此不同，反而能“解鎖”興奮性神經元網絡中固有的、復雜的動態特性（比如多種可能的狀態，即“分岔結構”）。

更重要的是，如果能實時地調節抑制性神經元的異質性，我們或許就能實現一種“信息門控”的效果。調高異質性時，興奮性神經元的動態特性（其“傳遞函數”）就會清晰地表露出來，允許信息更精細地傳遞；調低異質性時，這種精細的動態特性就會消失，系統回到簡單的爆發模式。

這種機制的美妙之處在于，它提供了一種控制大腦計算的全新思路：我們不需要去精確調整成千上萬個突觸連接的權重，也不需要進行復雜的“監督學習”，而是通過調節細胞本身的興奮性差異這種整體性參數，就能大幅改變網絡的計算模式。這簡直像是一種“開箱即用”的調控捷徑。

保羅：我一直在想，皮層下過程就像是可以調節的刻度盤、旋鈕之類的東西。這讓我想起了麥克·夏恩（Mac Shine）幾年前的工作，他和 Michael Breakspear在神經元群體的模型中，通過控制增益（gain）發現了這些無標度動力學（scale-free dynamics）特征，并且存在一些最佳的“甜點”區域，我猜這里的增益本質上就是控制放電閾值。

這讓我聯想到你的研究。不過在他的研究中，他是將這一機制映射到了上行喚醒系統（ascending arousal system）上。如果你通過去甲腎上腺素的投射或其他途徑，來調高或調低神經元的放電閾值，你也會得到類似的那種最佳范圍。雖然不是完全相同的機制，但也是一個能讓系統做很多事情、具有很高容量的最佳范圍。從這個意義上講，你可以把上行喚醒系統看作一個控制旋鈕。

那么所有的皮層下過程，你是否都把它們看作控制旋鈕？你是怎么看待它們的？這是不是一種對皮層下過程的控制論視角？

安：是的。但我認為，這些“控制旋鈕”本身到底有多高的維度（high-dimensional），還是一個開放性的問題。

保羅：那它們的維度究竟有多高呢？

安：我們有很多通訊渠道，但這些渠道能夠影響突觸后細胞的方式卻相當有限。雖然我們有數百種G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptors），但信號進入細胞內部后發生的變化就比較受限了。這其實很有趣，我認為這種設計是為了實現特異性。

保羅：能請你詳細闡述一下嗎？細胞膜上存在著許多不同類型的受體（比如G蛋白偶聯受體），用于接收來自皮層下結構的輸入。這看起來多樣性很高，但你剛才的意思是，在細胞內部，存在著某種瓶頸，限制了后續可能發生的事情？

安：是的。在細胞內部，對于一個G蛋白偶聯受體來說，其受體部分對配體（ligand）具有特異性，或者說，它有一組能夠結合的配體。而在細胞內部，存在著Gα、Gβ、Gγ 這些亞基。當受體與配體結合后，這些亞基會分離，然后在細胞內各自去執行自己的任務。這里的關鍵在于，受體類型的數量遠遠多于亞基的類型。一旦你激活了這些亞基，它們中的大多數最終都會匯聚到調節細胞內環磷酸腺苷（cyclic AMP, cAMP）的水平上來。

保羅：為什么會需要這種維度縮減呢？

安：這是個很好的問題。首先，這種維度縮減的程度究竟有多大，本身仍然是一個待探索的問題。比如環磷酸腺苷（cAMP ）在細胞內是像一個均勻混合的池子，還是存在不同的區室，讓不同區域的 cAMP 可以獨立運作？這和鈣離子信號一樣：生物學中幾乎所有事情都通過鈣離子傳遞，那我們是如何用同一種離子來分別調控動作電位、轉錄和其他所有過程的呢？是否存在功能分區？

這一直讓我很困惑：生物系統擁有如此復雜的能力，卻都要擠過細胞內鈣離子這個狹窄的瓶頸。

至于受體多樣性，演化生物學中有一個概念叫做大野悖論（Ohno's dilemma），說的是：如果你有一個負責功能X的基因，而你又需要它去承擔功能Y（當然演

但在不破壞 X 的前提下突變出 Y 是很難的。于是演化的策略是：復制這個基因，然后對復制品進行突變。也許讓這個副本在大腦的不同區域表達，也許改變它對某個配體的結合親和力，或者干脆讓它完全轉向偏好另一個不同的配體。

保羅：你指的是演化過程的作用，還是在個體生命周期內的變化？

安：演化。這是一種利用現有有用結構的策略，比如一個細胞表面受體（cell surface receptor），通過擴展其連接范圍來增加功能多樣性。雖然調用的是相同的下游信號通路，但通過在不同細胞亞群中激活該受體，就能以不同的激活閾值或時間尺度實現功能分化。

我們發現血清素、乙酰膽堿有數十種受體，許多神經肽也至少存在數種受體亞型。這可能是實現特異性的方式，確保特定細胞亞群能精準接收信號。而一旦信號傳遞至細胞內，后續的處理機制則是相當一致且保守的。我所希望闡明的觀點是：雖然表面上看起來像是一團生物學的“亂麻”，但實際上你用來調控細胞的手段，其變化范圍是相對較小的。

保羅：這確實是個復雜的生物混沌體系，令人頭暈目眩。幸好有你這樣的學者投身其中，我的大腦最多只能記住三個縮寫詞，超過這個數就不行了。神經肽的世界，我根本不知從何入手。

安：但其實沒必要搞得那么復雜。本質上，這就是你的權重矩陣中哪些條目是非零的問題。這樣一來，這個細胞就能與那個特定的細胞亞群進行通信。而一旦通信建立，這些細胞后續會做什么，其實是高度受限的。這再次說明，這是一種將連接性“預置”到大腦中的方式，無需通過經驗來學習。

打個比方：如果我有一組細胞能釋放某種特定分子，而另一組細胞可以“聆聽”這種分子，那么我就能在這兩個群體之間形成一種交互作用，而不需要以某種非常精確的方式去引導一個軸突連接到樹突。如果我再讓這種信號分子的表達對動物的狀態敏感，比如對食物短缺、社會隔離或應激敏感，用演化生物學的語言說，叫做表型可塑性（phenotypic plasticity）。你會得到一些表型，它們就像是應急預案，就像大腦中的一些神經回路和交互模式，只在你需要的時候才被激活。

保羅：就像是即時生成的。這是不是部分印證了你在評論文章里的觀點：理論神經科學還有巨大的發展空間？傳統上理論神經科學把大腦視為執行任務的符號計算過程，但你的研究真正把它帶入了一個全新的維度：自然情境。就像整個領域正在推動的研究方向一樣，將其置于生態效度更高的行為研究中。

此外，你的研究還在跨層次，一直深入到亞細胞過程，探索這些亞細胞通訊與信號網絡的運作方式。這是否就是你所看到的、理論神經科學最具發展潛力的方向？

安：這確實是其中一個方向。這里存在著巨大的理論構建和假說生成的空間。比如說，這些信號系統應該以何種方式被組織起來？以弓狀核（arcuate nucleus）為例，它似乎就采用了一種“樞紐-輻射”（hub-and-spoke）式的結構。當你饑餓時，它會向不同的目標腦區發出不同的投射，以此來調控相應的功能。

保羅：弓狀核是什么結構？

安：弓狀核是饑餓激活神經元的聚集區，這些神經元負責釋放神經肽Y（neuropeptide Y, NPY）。它是大腦中的一個信號廣播中心，向多個腦區傳遞信息。但“這是不是系統唯一的組織方式呢？”如果我們看速激肽2（Tachykinin-2, Tac2）系統，情況就非常不同。在社交隔離的動物中，表達Tac2的細胞分布非常廣泛，實際上所有的抑制性中間神經元都在產生它，所以根本不存在一個單一的信號發射樞紐。這更像是基因在不同細胞群體中、可能在不同情境下被選擇性激活的結果。

這讓我們有充足的空間來思考：到底是什么原則在塑造這些系統？如果我們想讓自己構建的神經網絡變得更靈活、更具表現力，該如何最優地利用這些機制？更重要的是，如何在使用這些機制的同時，不破壞神經網絡最基本、最核心的功能？

保羅：你提到了“原理”這個詞。那么這些原理會不會是同一套呢？我有點猶豫要不要再回到動力學系統的視角，動力學系統理論可以應用到任何由相互作用部件組成的網絡。這既適用于我們神經科學領域的傳統研究對象，比如脈沖神經網絡，也適用于分子網絡（molecular networks）、亞細胞蛋白質相互作用網絡（subcellular protein interaction networks）等等。這些系統會遵循相同的原理嗎？還是說，隨著我們觀察的層級不同，會出現一套全新的原理？

安：是的，我認為即使我們研究的是這些非常分子層面、亞細胞層面（molecular, subcellular）的東西，我們仍然可以思考如何在環路尺度（circuit scale）上應用它們的原理。舉個例子，在我和尼克·貝特利（Nick Betley）即將發表的工作中，就研究了這種饑餓對疼痛的抑制效應。

當你饑餓時，會釋放神經肽Y（neuropeptide Y, NPY），它阻斷了疼痛。你可以從計算的角度提出問題：這里到底發生了什么？我們是否應該這樣理解？

我們最初研究這個現象時的思路是這樣的：當動物對疼痛做出反應時，以小鼠為例，它們會消耗能量，比如僵住或者舔舐傷口。這些行為取代了其他活動，比如覓食。如果你處于饑餓狀態，也許大腦中有一個部分在比較你的饑餓程度和疼痛程度，然后根據這些相對水平做出決策。當你更餓的時候，“饑餓值”就更高。這可以是一種理解方式：這個信號輸入了某種“比較器”，由它來決定該做什么。

保羅：你認為機制真的這么簡單嗎？

安：這確實是我們剛開始研究時期望能驗證的模型。但你也可以想象它完全以另一種方式運作。比如說，大腦中負責運動控制的部分可能會發出指令：“我受傷了，需要舔舐傷口，停止覓食。”而饑餓信號可能只是直接切斷了這個指令的輸出。它就像在說：“現在有其他更重要的事。暫時不要啟動這些運動程序，你還有別的事情要做。”這種解釋聽起來也挺合理的。

保羅：就像一個中止信號。

安：對。還有一種可能性是，你或許可以從一開始就阻斷疼痛信號傳達到大腦。NPY 可能將疼痛信號“拒之門外”。這樣的話，即使大腦有一套決策“策略”，也就是那個決定下一步該做什么的、抽象的分布式處理過程，如果大腦從一開始就不知道疼痛的存在，它就會直接去處理其他事情。為此，我們構建了一個簡單的強化學習智能體（toy RL agent）模型，它包含疼痛狀態、消耗狀態和策略模塊。然后我們追問：“饑餓到底應該調控其中的哪個環節？”

結果發現，唯一能真正復現這種疼痛應對行為減弱的，就是阻斷系統的輸入。另外，因為疼痛輸入本身具有持續性，如果你只是提高開始響應它的閾值，系統會延遲幾秒鐘才作出反應；或者，如果你增加行為成本或阻斷行動輸出，系統就會開始不斷重復嘗試那個動作，直到有一次成功為止。

與直接控制策略或輸出相比，對輸入進行門控是控制我們系統行為的一種更簡潔的途徑。而且，這種方法對動物實際感受的預測也不同：因為如果我們在模型中阻斷運動輸出，動物實際感受到的疼痛其實比飽食狀態下更強烈。

保羅：這是通過行為觀察得出的結論，對嗎？

安：不，不是通過行為本身。行為表現看起來是一樣的。但如果你去觀察在決策過程中起作用的那些內部變量，比如疼痛感和能量消耗，你會發現，在動物最終做出行動之前，其疼痛感會攀升到一個更高的水平。如果我們去干擾決策策略本身，也會出現同樣的情況。這基本上等于在說：“你必須承受更強的疼痛，才會采取行動。” 所以，當你看到一個行動時，它實際上反映了更強烈的潛在疼痛。而相反，如果是通過門控機制阻斷輸入，那么動物實際的潛在疼痛狀態反而是更低的。

當尼克觀察臂旁核神經元時，他發現有一些細胞，在飽食的小鼠處于炎癥性疼痛狀態時，會表現出這種持久的、持續的活動；而這些活動在食物受限的動物身上就完全消失了。這確實看起來就像是疼痛感知的神經基礎。當然，我們在論文里沒敢把話說得這么滿。

保羅：我原以為是C纖維（C-fibers）負責傳遞痛覺信號。難道不應該是C纖維嗎？

安：你描述的那個過程是傷害性感受（nociception）。傷害性感受和疼痛（pain）是兩個不同的概念。

保羅：是的，我明白了。

安：正因如此，我們現在可以說：“瞧，我們可以研發一種新藥，并且通過觀察這群特定的神經元活動，就能判斷出動物正在經歷多大程度的疼痛。我們不再需要僅僅依靠觀察它的行為，或者非得在它爪子上扎一下才能知道它是否感到疼痛。” 這實際上對慢性疼痛治療領域有著巨大的意義。因為我們第一次擁有了這種疼痛狀態的神經表征基礎，而在此之前，我們只能通過對動物施加某種刺激才能間接讀取這個信息。一個正在經歷慢性疼痛的人，并不是說你用針扎他一下他喊“哎喲”才叫疼痛，他們每時每刻都在感受著疼痛，即使他們沒有用語言或行為表達出來。

保羅：這讓我想起心理學中關于改變習慣的研究：最有效的方法是從源頭切斷。有效改變習慣的方式是針對“線索-反應-獎勵”這個循環：比如說毒品成癮，線索會觸發渴求反應，吸毒后獲得快感。消除線索是最有效的策略。就像告訴戒毒的人：“別去橋下買海洛因了，干脆遠離那座橋。” 在神經層面，我們討論的也是同一種原理。

安：是的。這似乎可能是一個普適性的機制。還有其他案例也表明，動物行為的改變與感覺信息處理方式的變化有關。例如，凱瑟琳·杜拉克（Catherine Dulac）在雄性小鼠對幼崽的指向性攻擊方面做了非常精彩的研究。雄性小鼠通常有殺嬰行為（infanticidal），如果它們遇到一只幼鼠，它們會攻擊它。但是，如果它們在交配后大約一個妊娠周期時遇到幼鼠，這意味著那只幼鼠有可能是它們自己的后代，它們的行為就會發生轉變，表現出更多的撫育行為，而不是直接攻擊幼崽。

這種行為轉變與它們如何處理來自幼崽的感覺線索，特別是與信息素線索的變化有關。當我剛開始研究這個領域時，我曾認為下丘腦就像個總決策器，它在權衡各種因素，然后在特定時刻做出要做什么的決定。那里發生著一些神奇而復雜的過程。但也許，改變行為最有效的方式，并不是去改變這些內在驅動力或需求狀態之間的相互作用，而是改變你感知周圍環境的方式。

保羅：你的核心觀點是不是：關鍵并不在于下丘腦內部各種驅動力狀態之間的相互作用，而在于系統對感覺狀態的反應方式？

安：是的，至少在我們研究饑餓與疼痛的案例中，情況就是這樣。我們發現，相比于試圖去操縱其內部策略或輸出，通過改變我們那個小小的強化學習智能體的輸入，來改變它的行為要容易得多。

保羅：稍等，想詢問一下，下丘腦以什么功能著稱？傳統上，我們認為下丘腦主要負責哪些功能？

安：下丘腦的功能非常龐雜。有些學者研究它在生長發育、青春期以及控制激素釋放中的作用。有些研究者關注它在攝食和新陳代謝調節方面的功能。此外，下丘腦的某些部分還參與諸如捕食者防御、繁殖行為和攻擊行為等過程。總的來說，它位于大腦的非常深層的區域，是由一系列相互連接的核團成的集合體。這些核團表達各種各樣的信號分子和受體，而它們的核心功能似乎就是參與調控各種生存所必需的行為。

保羅：這正是我想探討的，我想了解你對皮層下過程之間聯系的看法，也就是你所研究的這些生存行為、疼痛、動機、饑餓等等。這些過程傳統上被認為是一種基礎層級的認知，甚至幾乎算不上是認知。它更像是一種“在需要時就會自動接管”的機制。

人類和一些哺乳動物最奇妙的一點在于，我們能夠進行思考。這就是我們大腦皮層的功能。我們擁有美妙的思維過程，能夠想象各種場景，在腦海中模擬，并且構建世界模型，等等。然而，這些更底層的皮層下過程、皮層下結構，對我們的行為有著如此強大的影響力，它們持續地影響著我們正在進行的、實時的行為。

打個極端的比方，如果我的腿被鯊魚咬掉了，我的視覺感知可能仍在工作，我還能看見我的沖浪板，但在那種時刻，我腦子里大概絕對不可能還在琢磨著寫詩。這些高級認知功能基本上都停止運行了。你是如何看待這種跨越了我們通常所認為的“認知”全譜系的現象的？

安：我覺得可以把它看作一種針對你自身需求的“工作記憶”。它持續地追蹤：我現在有多餓？有多渴？壓力有多大？最近有沒有打過架？周圍有沒有其他人讓我感到緊張、或者我想去見、想去互動的？

具體機制我也說不準。但它更多是為我們的行動提供信息，而不是直接下達命令。

保羅：你的意思是，我們可以主動覆蓋這些信號的，是嗎？

安：是的。有個非常有意思的案例，蘇格蘭有一位女性，天生就感覺不到疼痛。她的脂肪酸胺羥化酶（fatty acid amine hydroxylase）基因發生了突變。

保羅：好神奇。

安：她不僅感覺不到疼痛，還說自己從未體驗過憤怒或恐懼，整個人處于一種極度冷靜的狀態。這個基因是在下丘腦中表達的，所以她依然是一個健全的人，但她缺乏那種持續存在的驅動力。比如你我都會體驗到的那種攻擊性和焦慮相關的驅動力，這些好像在她身上被強烈地抑制了。我推測，可能因為這個基因突變降低了她下丘腦提升活躍度、產生持續放電和維持持久動機狀態的能力。

保羅：她在其他方面完全正常嗎？她不是什么特別的天才詩人之類的吧？我的意思是，她的智商和認知功能等等都正常，對嗎？

安：對，完全正常，只是異常地冷靜。她生過孩子，當時的反應就像是：“這感覺有點怪。” 她能識別出別人正處于痛苦或困境中，但對她來說，這更像是一種認知上的判斷，缺乏那種本能的“感同身受”。受影響的主要是情緒層面，而不是她的思維能力和行動能力。

保羅：這讓我想到整個具身認知（embodied cognition）運動，以及所謂的“4E認知”（the four Es）。這個學派的核心觀點是，我們的認知是與身體緊密相連的，我們不應該把大腦看作是獨立于身體之外的，也不應該認為認知僅僅是由大腦產生的，因為我們所做的一切，都是這個與身體相連的同一系統的一部分。

你的研究似乎非常貼近這種“身體內發生的事”，也就是身體如何發出信號，讓這些腦區釋放出各種肽類物質，從而影響我們正在進行的行為和認知。那么，在這個腦與身體是二元對立還是非二元的問題上，你站在哪一邊？

安：這是一個非得二選一的二元論問題嗎？我必須選一邊站？

保羅：不，我的意思正是，也許它根本就不是二元對立的。堅就像 4E 學派認為的那樣，大腦和身體之間根本沒有界限。

安：是的。我想說，下丘腦就處于一個非常特殊的位置。大腦中有一個區域的血腦屏障比較薄弱，使得大腦能夠直接感知血液中的信號，而下丘腦正好就坐在那個位置上。

保羅：哦，這一點我之前還真不知道。

安：它能接收大量來自血液的信號，這些信號是無法到達大腦其他區域的。我認為它尤其參與諸如饑餓、口渴和感知營養需求狀態這類過程，同時，它也能讓你感知到循環激素（circulating hormones）以及其他物質。

腦與身體的相互作用是當前一個非常熱門的話題，但它也是過去神經科學理論涉足不多的一個方向。回到之前提到的儲備池計算，身體其實是一個絕佳的載體，用來承載記憶、提供能夠影響神經計算的長時程信息。你有各種循環信號，它們代表著身體的整體狀態、可用的營養物質，還有關于過去身體活動的信號，這些都能從身體傳遞到大腦，來表征某些特定的需求狀態。

我認為，下丘腦的角色，在某種程度上，就是感知這些信號，推斷出需求狀態，然后利用這個信息向大腦的其他部分進行“廣播”，告訴大家“我現在應該優先處理什么事情”。我是不是該多關注食物的氣味？我是不是該多留意一下我周圍的其他同類？

量化行為與理論前沿：

從基準數據集到行為預測

保羅：你另一部分的工作涉及行為建模，你可以也談談這方面的進展嗎？如果我沒理解錯，你也準備發布一個數據集，對嗎？

安：對，很快會發布。我最初參與這項工作，其實是因為我所在的博士后實驗室想要實現小鼠行為標注的自動化。因為當你研究社會行為以解讀神經活動時，你必須確切地知道小鼠在做什么。在我剛開始的時候，這項工作完全依賴于非常有耐心的博士后或技術員，他們得一遍遍地觀看小鼠互動的視頻，然后逐幀手動標注它們的行為。我想現在很多實驗室仍然是這樣做的。

最初，這純粹是為了讓行為學研究變得更輕松。我們花了一段時間研究用于姿態估計和監督式行為分類的計算機視覺系統。從“為科研工作者減負”這個角度來說，這仍然是我們感興趣的方向。但我認為，除此之外，通過更定量化的計算方式來研究動物行為的動力學，本身也能讓我們學到很多東西。顯然，這個領域在過去十年里取得了爆炸式的發展。

保羅：確實，現在已有了各種各樣的自動化標注工具。

安：是的。但在幾年前，我們遇到一個問題：當時每個發表行為分類或無監督行為分割論文的團隊，都會構建自己的內部數據集，然后證明他們的方法在這個數據集上效果非常好。但這樣一來，其實沒有人能夠真正客觀地評估這些方法的普適性到底怎么樣。

保羅：確實如此。

安：我在加州理工學院的合作者皮埃特羅·佩羅納（Pietro Perona），長期以來一直有為他所在的計算機視覺和機器學習領域發布基準數據集的傳統。他的學生李飛飛（Fei-Fei Li）發布了ImageNet，徹底改變了計算機視覺領域。我們也想做類似的事情，為行為神經科學領域發布基準數據集。為此，我們組織了一系列多智能體行為挑戰賽，讓參賽團隊去解決小鼠行為數據集中某些特定的計算問題。

第一個挑戰賽的內容，和我們那篇小鼠行為論文里做的工作一樣。我們發布了一個關于互動小鼠的運動追蹤數據集，然后對大家說：“請為我們制作一些分類器，要能檢測出動物何時在嗅探、交配或打斗。”結果發現，當你有足夠的訓練數據時，模型在這項任務上的表現已經可以做到和另一個人類標注者不相上下了。

我們在2022年左右發布了第二個數據集，這次的目標是無監督行為分析和表征學習。評估一個無監督模型的好壞是非常困難的，當你得到行為軌跡的分割結果時，只能感嘆“哦，挺酷的”。

保羅：你的意思是，不用人工標注全部數據就能進行評估？

安：是的。關鍵在于這個行為的表征是否真的有用？如果你在無監督分割上做得不好，你得到的聚類可能僅僅對應于小鼠在籠子里的位置，因為你沒有控制它的位置變量。

保羅：而你關心的并不是位置。你關心的是它正在做什么行為，無論它在哪兒。

安：正是如此。

保羅：不過，至少在某些實驗設置中，位置信息有時也確實重要。

安：確實，“有用”的界...