上海長(zhǎng)征醫(yī)院骨科陳華江教授團(tuán)隊(duì)提出“仿生力學(xué)調(diào)控+生物粘合”治療脊髓損傷新策略

近日，海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（上海長(zhǎng)征醫(yī)院）骨科副主任兼頸椎外科病區(qū)主任陳華江教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上海交通大學(xué)袁偉恩研究員在材料科學(xué)領(lǐng)域知名期刊Advanced Functional Materials（影響因子IF：19分，中科院TOP一區(qū)）在線發(fā)表題為“Mussel-Inspired Hydrogel Promotes Axon Regeneration via Piezo1 Modulation and Cytoskeleton Dynamics in Synergy After Spinal Cord Injury”的原創(chuàng)論著。

上海長(zhǎng)征醫(yī)院陳華江教授、胡博副教授及上海交通大學(xué)袁偉恩研究員為本文共同通訊作者，上海長(zhǎng)征醫(yī)院主治醫(yī)師鄭根江為第一作者，楊晨主治醫(yī)師、田野副教授為共同第一作者。

研究表明，脊髓發(fā)育過(guò)程中其機(jī)械硬度在逐漸變“硬”，而這一機(jī)械信號(hào)的變化與神經(jīng)元的再生能力的退化呈現(xiàn)出高度一致性；當(dāng)脊髓損傷后，病灶局部神經(jīng)瘢痕增生，機(jī)械硬度微環(huán)境硬度繼續(xù)惡化，神經(jīng)元軸突在這種病理?xiàng)l件下其再生能力幾近于零。現(xiàn)有的神經(jīng)生物支架多側(cè)重于負(fù)載細(xì)胞因子、小分子藥或某些具有干性的細(xì)胞，單純作為載藥系統(tǒng)治療脊髓損傷。而機(jī)械信號(hào)對(duì)軸突再生的調(diào)控作用常被忽視，缺乏能模擬脊髓力學(xué)特性、高效組織整合并動(dòng)態(tài)引導(dǎo)軸突生長(zhǎng)的神經(jīng)支架系統(tǒng)。該研究基于此，利用仿生學(xué)理念開發(fā)可重塑力學(xué)微環(huán)境的新型水凝膠，為脊髓損傷的治療提供了全新的以機(jī)械力學(xué)切入點(diǎn)的全新治療策略。

一 脊髓神經(jīng)元再生能力的退化與脊髓

“變硬”的一生：從發(fā)育到損傷的力學(xué)地圖

原子力顯微鏡（Atomic Force Microscopy，AFM）依次掃描新生、輕年、成年大鼠的胸段脊髓，發(fā)現(xiàn)脊髓彈性模量均隨年齡遞增（≈200 Pa → 1000 Pa）；完全橫斷脊髓8周后，病灶處形成高度致密的神經(jīng)瘢痕，損傷中心硬度升至≈1500 Pa，這一機(jī)械性質(zhì)表征為后續(xù)“軟化修復(fù)”奠定病理-力學(xué)依據(jù)。

二 仿生貽貝水凝膠精準(zhǔn)重塑脊髓機(jī)械微環(huán)境，促進(jìn)脊髓神經(jīng)元軸突再生

針對(duì)上述病理學(xué)表征，陳華江教授團(tuán)隊(duì)受貽貝在深海洋流中牢固黏附在濕滑巖石的生物學(xué)啟發(fā)，工程化構(gòu)建了一種仿生貽貝水凝膠神經(jīng)支（HAMA@CA），建立了一種可精準(zhǔn)調(diào)控機(jī)械微環(huán)境，并具有良好組織粘附性的神經(jīng)支架，通過(guò)Piezo1/RhoA/MLC力學(xué)信號(hào)通路促進(jìn)神經(jīng)元損傷后的軸突再生，恢復(fù)脊髓損傷后的運(yùn)動(dòng)及膀胱功能障礙，為脊髓損傷的治療提供了全新的治療策略。

1、 仿生神經(jīng)支架的精準(zhǔn)且可調(diào)控制的機(jī)械性能。該神經(jīng)支架通過(guò)可調(diào)雙鍵耦合，可精準(zhǔn)模擬“新生兒-輕年-成年-瘢痕”全機(jī)械剛度譜；同時(shí)，通過(guò)接枝到HAMA側(cè)鏈的兒茶酚胺，使其對(duì)新鮮脊髓組織和玻璃基底的粘附強(qiáng)度提升3–4倍，從而保證支架植入后與組織的整合問(wèn)題。

2、 仿生神經(jīng)支架通過(guò)粘合-機(jī)械協(xié)同促進(jìn)神經(jīng)環(huán)路再生。HAMA@CA支架在大鼠損傷8周后仍可調(diào)控局部的機(jī)械微環(huán)境，并展現(xiàn)出良好的“支架-組織”界面整合性；與此同時(shí)，脊髓損傷核心區(qū)域顯著發(fā)現(xiàn)再生的軸突、髓鞘、神經(jīng)突觸再生，在解剖結(jié)構(gòu)上明確了脊髓神經(jīng)環(huán)路的重塑，為功能學(xué)的恢復(fù)奠定了基礎(chǔ)。

3、顯著改善脊髓損傷后的運(yùn)動(dòng)及膀胱功能。在大鼠T9脊髓完全橫斷模型后植入HAMA@CA支架，腓腸肌肌纖維、膀胱壁的肌層得到了顯著的恢復(fù)，BBB評(píng)分和步態(tài)分析也展現(xiàn)出良好的運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)；對(duì)于臨床上脊髓損傷后兩大關(guān)鍵痛點(diǎn)（即挽救運(yùn)動(dòng)與自主排尿功能），展現(xiàn)出優(yōu)良的治療效果。

4、完整的機(jī)械信號(hào)通路機(jī)制驗(yàn)證。通過(guò)體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)，及轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（Bulk RNA-seq）結(jié)果，確認(rèn)Piezo1-RhoA-MLC通路介導(dǎo)體內(nèi)硬度感知并調(diào)控神經(jīng)元軸突再生：Piezo1作為“哨兵”感知神經(jīng)元外界機(jī)械微環(huán)境的力學(xué)硬度變硬，并把相應(yīng)的力學(xué)信號(hào)通過(guò)下游的RhoA，繼而影響軸突的細(xì)胞骨架F-actin的形態(tài)構(gòu)架，抑制神經(jīng)元軸突的生長(zhǎng)。本研究第一次全環(huán)路（感知-通路-亞細(xì)胞效應(yīng)結(jié)構(gòu)）驗(yàn)證力學(xué)信號(hào)通路對(duì)于神經(jīng)元再生的關(guān)鍵作用。

作者介紹

通訊作者：陳華江

骨科副主任兼頸椎外科病區(qū)主任

主任醫(yī)師、教授，博士研究生導(dǎo)師

在專業(yè)上聚焦復(fù)雜重度頸椎退變性疾病、頸椎韌帶骨化癥、高危特殊節(jié)段頸椎損傷及嚴(yán)重退變側(cè)凸畸形。先后擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科分會(huì)脊柱學(xué)組委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)骨科分會(huì)頸椎專委會(huì)副組長(zhǎng)、上海市醫(yī)師協(xié)會(huì)骨科醫(yī)師分會(huì)秘書兼委員、上海市醫(yī)學(xué)會(huì)脊柱學(xué)組副組長(zhǎng)、AO Spine中國(guó)區(qū)主席，《中國(guó)脊柱脊髓雜志》副主編、Spine Research副主編等學(xué)術(shù)職務(wù)。

主持國(guó)家自然科學(xué)基金6項(xiàng)；以第一或通訊作者發(fā)表SCI收錄論文30余篇，其中IF＞10以上10篇；主編《頸椎病臨床專病結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)集》《數(shù)字脊柱外科學(xué)》，參編專著10余部；入選上海市領(lǐng)軍人才、上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人，獲評(píng)2024年度“上海好醫(yī)生”；以第一完成人獲上海市醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)1項(xiàng)，以主要完成人獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、上海市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)各1項(xiàng)，獲中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)骨科分會(huì)首屆“全國(guó)十佳中青年骨科醫(yī)師”獎(jiǎng)、第三屆“仁心醫(yī)者”上海市杰出專科醫(yī)師獎(jiǎng)；入選上海市首批健康科普引領(lǐng)人才，創(chuàng)建同名科普公眾號(hào)《陳華江科普頸腰背痛》，入選上海市健康科普品牌、上海市級(jí)醫(yī)院優(yōu)秀健康科普項(xiàng)目等。

共同通訊作者：胡博

骨科頸椎外科病區(qū)

副主任醫(yī)師、副教授

長(zhǎng)期從事脊柱退變性疾病的診療及新技術(shù)研發(fā)工作，研究方向?yàn)楣趋老到y(tǒng)內(nèi)感覺(jué)的鑒定及感覺(jué)神經(jīng)-機(jī)器接口的構(gòu)建及臨床應(yīng)用研究。AO Spine國(guó)際會(huì)員、瑞士Inselspital AO fellow及中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)脊柱微創(chuàng)外科學(xué)組青年委員會(huì)委員；主持國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目2項(xiàng)、青年項(xiàng)目1項(xiàng)；以第一或通訊作者（含共同）Nature Communications、Advanced Science等期刊發(fā)表論文20余篇，其中IF＞10分以上12篇、單篇最高26.8分；入選上海市東方英才計(jì)劃青年項(xiàng)目、上海市“晨光”學(xué)者、海軍軍醫(yī)大學(xué)“學(xué)術(shù)新秀”計(jì)劃以及“啟航”“遠(yuǎn)航”人才計(jì)劃；獲得上海醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)1項(xiàng)。

第一作者：鄭根江

骨科頸椎外科病區(qū)

主治醫(yī)師、講師

聚焦生物材料與脊髓損傷治療的醫(yī)工結(jié)合研究。以第一（含共同）作者發(fā)表SCI論文6篇，其中IF>10論文5篇、中科院一區(qū)4篇；申請(qǐng)及授權(quán)國(guó)家發(fā)明專利1項(xiàng)，參編專著1部，參與國(guó)家自然科學(xué)基金課題3項(xiàng)，入選海軍軍醫(yī)大學(xué)“啟航”人才計(jì)劃。

共同第一作者：田野

骨科頸椎外科病區(qū)

副主任醫(yī)師、副教授，碩士研究生導(dǎo)師

主要研究方向?yàn)轭i胸腰椎退變、創(chuàng)傷、炎癥及畸形的診斷和治療。先后擔(dān)任中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)計(jì)算機(jī)輔助外科分會(huì)委員、中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)頸椎病專委會(huì)青年委員、中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)骨科基礎(chǔ)研究學(xué)組委員、全軍骨科專業(yè)委員會(huì)骨質(zhì)疏松及康復(fù)學(xué)組委員，The Spine Journal雜志中文版編委、國(guó)際矯形與創(chuàng)傷學(xué)會(huì)SICOT 會(huì)員及AO Spine客座講師等學(xué)術(shù)職務(wù)；承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市自然科學(xué)基金及教改課題等課題計(jì)劃9項(xiàng)；副主譯/參譯《頸椎外科學(xué)》及AO Spine大師叢書《頸椎退變性疾病》《椎間盤》等多部專著；以第一或通訊作者在The American Journal of Pathology，Arthritis Rheum期刊發(fā)表論文10余篇；入選上海市青年醫(yī)師培養(yǎng)計(jì)劃，獲評(píng)海軍軍醫(yī)大學(xué)A級(jí)教員、上海醫(yī)學(xué)會(huì)骨科分會(huì)晨光講者；以第一完成人獲2016年全軍科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)，獲第四屆上海高校青年教師教學(xué)競(jìng)賽二等獎(jiǎng)。

來(lái)源：上海長(zhǎng)征醫(yī)院

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