有效逆轉ADT耐藥性！中山大學/湖南省人民醫院合作發文：有前景的前列腺癌治療策略

近日，中山大學/湖南省人民醫院研究團隊合作共同在期刊《Science Advances》上發表了研究論文，題為“Lactate derived from cancer-associated fibroblasts promotes alternative splicing and castration resistance in prostate cancer”，本研究發現，APCDD1+癌相關成纖維細胞（CAFs）是一種獨特的基質細胞群，其在雄激素剝奪治療（ADT）的刺激下會向腫瘤微環境（TME）分泌乳酸。前列腺癌細胞對乳酸的攝取會誘導雄激素受體變體 7 的表達，從而賦予其對 ADT 的耐藥性。使用單羧酸轉運蛋白抑制劑靶向乳酸轉運，可有效恢復 ADT 敏感性。這些發現揭示了微環境中乳酸與替代剪接調控之間的代謝 - 表觀遺傳軸，并為克服 ADT 耐藥性提供了有前景的治療策略。

乳酸的多源生成：腫瘤微環境中的代謝重編程與疾病機制

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乳酸是糖酵解過程中的核心代謝產物，在作為主要能量來源的同時，還參與三羧酸（TCA）循環。近期研究闡明了其在免疫微環境調節和細胞信號轉導中的關鍵作用，這些作用促進了腫瘤進展和對治療的耐藥。經典的瓦伯格效應模型認為，癌細胞是通過有氧糖酵解產生乳酸的主要細胞。然而，最近的研究強調，包括癌相關成纖維細胞（CAFs）、免疫細胞和內皮細胞在內的基質細胞也在腫瘤微環境（TME）中對乳酸的生成做出了重大貢獻。因此，研究微環境中不同來源的乳酸的作用，可能有助于重新定義其在細胞穩態和疾病發病機制中的功能。

靶向腫瘤微環境中的乳酸轉運可克服恩雜魯胺耐藥性

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為明確乳酸代謝在前列腺癌進展中的臨床相關性，研究人員進行了免疫熒光分析。結果顯示，與 HSPC 組織相比，CRPC 組織中癌細胞的 MCT1 表達升高，癌相關成纖維細胞（CAFs）的 MCT4 表達升高。SYSUCC-PC 隊列的生存分析表明，癌細胞中 MCT1 高表達和 CAFs 中 MCT4 高表達的患者無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）更短。外部驗證隊列也表明，接受雄激素剝奪治療（ADT）的患者中，包括 MCT1 和 MCT4 在內的高 MCT 表達與更短的 PFS 和 OS 相關。為驗證這一假設，研究人員使用 7ACC1 藥物抑制 MCTs 后，經 A+CTM 處理的前列腺癌細胞增殖減少，這一點通過 CCK-8 檢測得到了證實。7ACC1 逆轉了 22Rv1 細胞中 AR-V7 的輕微增加，但在恩雜魯胺耐藥性方面未觀察到差異。在異種移植模型中與DMSO 處理的對照組相比，7ACC1 處理的腫瘤在接受恩雜魯胺治療后生長減緩。

此外，使用 shLDHA 敲低了 A+CAFs 中的 LDHA。shLDHA A+CAFs 的條件培養基未能增強癌細胞對恩雜魯胺的耐藥性。shLDHA 處理 A+CAFs 還逆轉了 22Rv1 細胞中 AR-V7 的輕微增加，但恩雜魯胺耐藥性方面也未觀察到差異。在共注射 shLDHA A+CAFs 和前列腺癌細胞的異種移植模型中，恩雜魯胺治療后腫瘤生長顯著減少。

在腫瘤微環境中靶向乳酸轉運進行干預能夠克服 ENZ 抗藥性

總體而言，本研究結果表明，ADT 通過 PI3K/Akt 通路以及分泌作用誘導了 A+CAFs 中的乳酸生成。微環境中的乳酸被前列腺癌細胞攝取，導致 SNRPA 在 K123 位點發生乳酰化，增強了其識別順式作用元件和結合位點的能力，以及與染色體的相互作用。最后，SNRPA K123 位點的乳酰化上調了 AR-V7 的表達，并促進了前列腺癌細胞對恩雜魯胺（ENZ）的耐藥性。通過抑制乳酸轉運，特別是通過抑制 MCT，能夠有效克服 ENZ 耐藥性，這為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）提供了一種有前景的治療策略。

參考資料：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ady5324

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