腦機啟偵 | 經(jīng)顱磁刺激的加速刺激范式：抑郁癥治療的未來之路

抑郁癥是一種常見的精神障礙，近年來全球有數(shù)億患者受其困擾。傳統(tǒng)的治療方法（如藥物治療和心理治療）雖然對抑郁癥有一定效果，但通常需要數(shù)周甚至數(shù)月才能顯現(xiàn)出明顯的效果。對于處于急性期的、癥狀嚴重的抑郁癥患者，尤其是那些有自殺傾向的患者來說，這種延遲可能會帶來極大的風險。因此，尋找一種能夠快速緩解抑郁癥狀的治療方法成為了臨床研究的重點。

何為TMS？

TMS是transcranial magnetic stimulation的縮寫，是一種利用磁場刺激大腦神經(jīng)細胞以改善重度癥狀的醫(yī)療程序，也稱為“無創(chuàng)”醫(yī)療程序，因為無需手術或做皮膚切口。經(jīng)美國食品藥品管理局（FDA）批準，TMS 通常只在其他治療方法無效的情況下使用。

TMS技術可以通過磁場刺激大腦的特定區(qū)域來調(diào)節(jié)神經(jīng)回路的活動。目前已有大量的研究發(fā)現(xiàn)TMS治療可以有效地緩解抑郁癥狀。然而，用于治療抑郁癥的傳統(tǒng)TMS范式通常需要每天進行一次刺激，并持續(xù)6周以上。因此，存在除了上述治療效果延后的問題之外，傳統(tǒng)的TMS治療對患者來說還存在著耗時、不便等缺點。

為了縮短治療周期并加速癥狀緩解，許多研究開始探索“加速TMS治療”。Holtzheimer等人的一項研究在兩天內(nèi)進行了15次高頻刺激，結果顯示該加速方案取得了顯著的治療效果，且療效持續(xù)到治療后6周。目前，初步證據(jù)表明，加速TMS方案能夠安全且快速地改善抑郁癥狀。然而，臨床試驗中的加速TMS方案尚未標準化，不同研究在刺激參數(shù)、累積暴露量、個體化參數(shù)和腦狀態(tài)這四個核心要素上存在較大差異。基于現(xiàn)有研究結果，總結出關鍵作用和治療效果最佳的要素，將有助于更好地利用加速TMS方案治療抑郁癥。

圖1 加速TMS的核心要素

加速TMS的核心要素

01 治療參數(shù)（Treatment Parameters）

治療參數(shù)是加速TMS的核心，主要包括刺激頻率和刺激間隔，對TMS的療效和安全性具有直接影響。間歇性θ波刺激（iTBS）是一種高頻刺激模式，能夠在短時間內(nèi)提供大量刺激。研究表明，iTBS可以在3分鐘內(nèi)完成600次脈沖，能顯著地縮短單次治療時間且保持了與傳統(tǒng)TMS相當?shù)寞熜А碜运固垢４髮W的Cole等人開發(fā)的“斯坦福神經(jīng)調(diào)控療法”采用iTBS方案，在五天內(nèi)每天進行10次iTBS治療。干預后78.6%的患者在治療期間達到了抑郁癥緩解標準，且未出現(xiàn)嚴重不良反應。同時，另一種TBS刺激——連續(xù)性θ波刺激（cTBS），也可以以加速形式應用，每次治療在40秒內(nèi)提供600次脈沖。一項針對強迫癥（OCD）患者研究表明cTBS有效率較高且副作用最小，對加速cTBS的安全性、可行性和有效性進行了初步驗證。然而，目前關于加速cTBS的研究較少，其療效及與iTBS的差異仍需在未來研究中進一步探討。

標準的TMS方案通常每天進行一次治療，治療間隔大于24小時。有研究表明，減少刺激間隔可能增強某些類型的TMS刺激（如TBS）的效果，刺激序列之間的間隔對TMS的效果也具有顯著影響。Yu等人的一項研究對比了不同間隔（0分鐘、10分鐘、30分鐘）對iTBS效果的影響，結果顯示，30分鐘的間隔能夠顯著增強皮質(zhì)興奮性，而0分鐘間隔則導致皮質(zhì)興奮性降低。還有動物研究表明，小時級的間隔可能通過TBS產(chǎn)生長時程增強效應。

盡管治療參數(shù)的優(yōu)化已取得顯著進展，但仍有許多問題需要進一步探索。首先，未來的研究需要確定最佳的刺激頻率和間隔來尋找最有效的治療方案。其次，結合神經(jīng)影像和生物標志物，開發(fā)更精準的個體化治療方案來進一步提高治療效果。最后，在實際臨床應用中通過優(yōu)化治療參數(shù)，為患者提供更快速、更有效的治療方案。

02 TMS的累積暴露量（Cumulative Exposure）

累積TMS暴露或TMS脈沖的累積量由治療天數(shù)、每天的治療次數(shù)和每次治療的脈沖數(shù)三個主要因素決定。在Holtzheimer等人的研究及其他研究的結果證明加速TMS對治療有更好的效果后，每天進行兩次TMS治療和每天五次TMS的方案也顯示出了顯著的臨床效果。然而，一項大型隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，每天兩次iTBS治療（每次600脈沖）與每天一次iTBS治療（1200脈沖）相比，雖然反應率和緩解率相似，但在臨床癥狀改善方面并無顯著差異。這表明單純增加每天的治療次數(shù)可能不足以提高治療效果。此外，Caulfield等人的一項對加速TMS干預的綜述研究發(fā)現(xiàn)，增加每天的治療次數(shù)、總治療次數(shù)和總脈沖數(shù)與反應率呈正相關（圖2）。常見的非加速TMS方案通常每天施予3000個脈沖（或1 Hz TMS的1800次脈沖），而加速TMS方案每天會施予更多的脈沖數(shù)量。一項兩周的加速TMS研究采用了每天給予6800個脈沖的刺激方案來治療難治性抑郁癥患者。33%的患者的癥狀在研究結束時得到了緩解。更為重要的是，研究發(fā)現(xiàn)較高的TMS劑量耐受性較好，未出現(xiàn)顯著的不良后果。

圖2 加速TMS的每日治療次數(shù)、總治療數(shù)和總脈沖數(shù)與響應率之間的關系

在目前的加速TMS方案中，每天治療次數(shù)和總脈沖數(shù)最多的方案是“斯坦福神經(jīng)調(diào)控療法”(5, 12)。該方案在五天內(nèi)每天進行10次刺激，每次刺激包含18000個脈沖。部分嚴重抑郁癥患者在該方案治療后表現(xiàn)出高緩解率且未出現(xiàn)嚴重不良事件。該方案已獲得FDA的批準用于抑郁癥的治療。在該方案下，患者每天需要花費10個小時完成治療，這對時間和臨床資源的占用較大。然而，目前尚不清楚每天治療次數(shù)減少（例如每天5次）是否仍能保持相似的治療效果。此外，現(xiàn)有研究結果主要依賴于臨床癥狀評分量表，未來的研究應更多地基于大腦的生物標記物，以深入探究加速TMS的生物學機制和療效基礎。

03 個體化參數(shù)

使用不同的神經(jīng)影像技術來實現(xiàn)治療劑量和治療靶點的個體化，通過個體化的治療方法可能會取得更好的治療效果。目前的研究通常使用結構和功能MRI指標進行個體化靶點的探究。結構MRI可以在神經(jīng)導航中對被試進行個體化建模，實現(xiàn)結構上的個體化TMS靶點。功能MRI通過計算功能連接定義個體的TMS治療靶點。基于早期研究得到的DLPFC-sgACC最大反相關靶點，許多研究發(fā)現(xiàn)在加速TMS治療后，治療響應患者的DLPFC-sgACC反相關模式發(fā)生了變化，而非響應者則沒有。此外，盡管基于sgACC功能連接定義的靶點在個體之間存在顯著差異，但這些靶點在個體內(nèi)部具有時間上的穩(wěn)定性。

基于功能連接的個體化靶點定位方法通常未考慮TMS的聚焦性。為此，一些研究結合了功能連接和電場建模，以優(yōu)化TMS的靶點位置和線圈方向。電場建模利用個體的結構MRI數(shù)據(jù)，模擬基于線圈位置和方向的腦內(nèi)感應電流的方向和強度。Balderston等人提出的個體化方案通過這種方法，減少了刺激部位和理想線圈方向的個體間變異性，并縮短了頭皮與皮層靶點之間的距離，從而最大化臨床療效，并有助于預測治療反應。

盡管個體化TMS治療的應用仍處于早期階段，但現(xiàn)有研究已初步顯示其能夠取得良好的治療效果。未來的研究需要進一步比較不同個體化靶點方案的效果，并明確其適用的目標患者群體。此外，這些個體化方案在臨床環(huán)境中的可行性和成本效益也是需要重點考慮的因素。

04 大腦狀態(tài)

大腦狀態(tài)指個體在接受TMS治療時的狀態(tài)。通常情況下，TMS在患者處于靜息狀態(tài)下進行，但研究表明，TMS的效果可能受到患者治療時的心理狀態(tài)（如情緒、注意力等）的影響。例如，Isserles等人發(fā)現(xiàn)，在TMS治療期間誘發(fā)患者的負面情緒可能會減弱其抗抑郁效果。此外，在TMS治療期間結合特定任務（如認知任務或情緒任務）可以增強治療效果。由于大多數(shù)患者在TMS治療期間同時接受其他治療（如藥物治療或心理治療），這些治療也可能對TMS的療效產(chǎn)生影響。研究表明，苯二氮卓類藥物、抗癲癇藥物和抗精神病藥物可能降低TMS的治療效果，而精神興奮劑可能增強效果。此外，有研究顯示，TMS結合心理治療的患者在抑郁癥狀改善方面優(yōu)于僅接受TMS治療的患者。然而，TMS應結合哪些類型的心理治療以及如何結合，仍需進一步研究明確。

大腦狀態(tài)是加速TMS治療和研究中的一個關鍵且復雜的因素。盡管腦狀態(tài)對TMS治療效果的影響已得到初步驗證，但仍面臨一些挑戰(zhàn)。首先，腦狀態(tài)的測量和控制需要高精度的神經(jīng)影像技術和復雜的實驗設計，在實際臨床應用中可能難以實現(xiàn)。其次，不同患者在治療時的腦狀態(tài)可能存在顯著差異，如何根據(jù)個體差異優(yōu)化腦狀態(tài)仍需進一步研究。未來的研究可以結合實時腦狀態(tài)監(jiān)測技術和多模態(tài)治療方案來對這些問題進行探究。

加速TMS通過每天多次TMS治療，顯著縮短了治療周期并加速了癥狀緩解。盡管初步研究顯示該療法在療效和安全性方面具有潛力，但仍有許多問題需要進一步探索，如最佳治療參數(shù)、個體化方案的優(yōu)化以及長期效果的評估。 未來的研究可以結合神經(jīng)影像和生物標志物，開發(fā)更加精準的治療方案，并評估其在臨床實踐中的可行性和成本。隨著技術的進步和研究的深入，加速TMS有望成為抑郁癥治療的重要選擇，為患者帶來更快速、更有效的治療體驗。

參考文獻：

Carpenter LL, Aaronson ST, Hutton TM, Mina M, Pages K, Verdoliva S, West WS, Sackeim HA. Comparison of clinical outcomes with two Transcranial Magnetic Stimulation treatment protocols for major depressive disorder. Brain Stimulation. 2021;14:173-180.

部分素材來源 | 腦機接口社區(qū)公眾號