轉(zhuǎn)移新機(jī)制！首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院等單位發(fā)文：肺腺癌腦轉(zhuǎn)移預(yù)后指標(biāo)和潛在治療靶點(diǎn)

近日，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院&北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Magnetic Resonance Imaging Reveals Meningeal Lymphatic Impairment in Lung Adenocarcinoma Brain Metastasis Progression”，本研究中，研究人員優(yōu)化了一種磁共振成像方案。通過(guò)使用小鼠肺腺癌腦轉(zhuǎn)移模型和臨床影像數(shù)據(jù)，研究人員發(fā)現(xiàn)上矢狀竇（SSS）周圍的腦膜淋巴管受到顯著破壞，這導(dǎo)致引流至深部頸淋巴結(jié)（dCLN）的功能受損。從功能上看，腦膜淋巴管的消融會(huì)降低小鼠鞘內(nèi)化療的效果，而在臨床上，腦膜淋巴管結(jié)構(gòu)和功能的更大程度受損與肺腺癌腦轉(zhuǎn)移的疾病進(jìn)展相關(guān)。綜上所述，本研究結(jié)果表明，肺腺癌腦轉(zhuǎn)移會(huì)破壞上矢狀竇附近的腦膜淋巴管（mLVs-SSS），這可能通過(guò)削弱免疫監(jiān)視而促進(jìn)轉(zhuǎn)移性進(jìn)展。

腦腫瘤中的新角色與未解之謎

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盡管中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）長(zhǎng)期以來(lái)一直被認(rèn)為是一個(gè)免疫豁免部位，但腦膜內(nèi)的固有免疫細(xì)胞和適應(yīng)性免疫細(xì)胞會(huì)積極監(jiān)測(cè)并響應(yīng)病理狀況。值得注意的是，人類和小鼠硬腦膜中的腦膜淋巴管（mLVs）有助于將組織間液和腦脊液（CSF）引流至深部頸淋巴結(jié)（dCLNs）。近期研究已表明，mLVs 在腦腫瘤的引流和免疫監(jiān)視中發(fā)揮著重要作用。具體而言，顱內(nèi)惡性腫瘤患者的 mLVs 表現(xiàn)出流入增加但流出功能降低，這表明可能存在淋巴引流功能障礙。然而，目前尚不清楚這些功能性的引流改變是否與腦腫瘤患者 mLVs 的結(jié)構(gòu)異常有關(guān)，以及腫瘤誘導(dǎo)的 mLV 功能障礙是否會(huì)進(jìn)一步加劇腦腫瘤的進(jìn)展。

腦膜淋巴管完整性與肺腺癌腦轉(zhuǎn)移疾病進(jìn)展相關(guān)

02

為了探究微淋巴管（mLV）破壞是否會(huì)影響治療效果， 研究人員在小鼠腦膜轉(zhuǎn)移（LM）模型中研究了鞘內(nèi)注射培美曲塞在微淋巴管消融或增強(qiáng)情況下的療效。研究表明微淋巴管的完整性對(duì)于治療效果至關(guān)重要。從機(jī)制上講，流式細(xì)胞術(shù)分析揭示了由微淋巴管調(diào)節(jié)驅(qū)動(dòng)的明顯免疫學(xué)變化。微淋巴管消融導(dǎo)致 CD206+ 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）的比例顯著增加，表明向免疫抑制的 M2 樣表型轉(zhuǎn)變，這可能阻礙抗腫瘤免疫。相反，通過(guò) VEGFC 增強(qiáng)微淋巴管則導(dǎo)致 PD-1+CD8+ T 細(xì)胞和調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Tregs）的比例顯著降低，表明免疫抑制性腫瘤微環(huán)境得到緩解。

基于這些臨床前研究結(jié)果，研究人員接下來(lái)研究了人類患者疾病進(jìn)展與微淋巴管完整性之間的關(guān)系。功能成像分析進(jìn)一步表明，病情進(jìn)展患者的微淋巴管-SSS 延長(zhǎng)了 TTP，降低了灌注率，并減少了 AUC，而在 BB-DCE 或 FLAIR-DCE 分析中則未出現(xiàn)這種情況。同樣，病情進(jìn)展患者的 IIA 級(jí)頸淋巴結(jié)（CLN）功能受損程度比病情穩(wěn)定患者更嚴(yán)重，表現(xiàn)為 TTP 延長(zhǎng)、灌注率降低和 AUC 減少。

總體而言，這些結(jié)果表明，通過(guò)新開發(fā)的 DIR 磁共振成像序列檢測(cè)到的結(jié)構(gòu)和功能上的微血管損傷與肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的疾病進(jìn)展顯著相關(guān)，這確立了微血管完整性作為臨床預(yù)后潛在預(yù)測(cè)指標(biāo)的地位。

微血管損傷可預(yù)測(cè)肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的短期疾病進(jìn)展

總結(jié)

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本研究建立了用于定量評(píng)估微淋巴管（mLV）的優(yōu)化磁共振成像（MRI）方法，并揭示了肺腺癌（LUAD）腦轉(zhuǎn)移中微淋巴管-硬腦膜竇（mLVs-SSS）的特異性破壞。本研究通過(guò)淋巴損傷與疾病進(jìn)展之間的相關(guān)性表明，微淋巴管既是預(yù)后生物標(biāo)志物，也是潛在的治療靶點(diǎn)。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202516988

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