清華大學張明君/北京天壇醫院王伊龍團隊《Cell》重磅研究：顱骨內注射納米顆粒開啟腦卒中治療新范式

傳統藥物很難進入大腦，因為有血腦屏障阻擋。科學家發現，顱骨里有一種免疫細胞能快速跑到腦部。

2026年1月16日，清華大學生物醫學工程學院張明君教授和首都醫科大學附屬北京天壇醫院王伊龍教授在《Cell》雜志發表：Nanoparticles hijack calvarial immune cells for CNS drug delivery and stroke therapy，揭示了納米顆粒劫持顱骨免疫細胞，用于中樞神經系統藥物遞送和卒中治療。

顱骨免疫細胞能夠快速抵達大腦，這一特性原則上為克服中樞神經系統（CNS）疾病中藥物遞送的屏障提供了變革性的機遇。在此，作者利用載藥納米顆粒（NPs）“劫持”顱骨免疫細胞并借助其通過顱骨-腦膜微通道向中樞遷移的獨特機制，繞過血腦屏障（BBB），實現CNS靶向給藥。作者通過顱骨內注射（ICO）在原位構建載有納米顆粒的免疫細胞，驗證了這些細胞在中樞神經系統受到擾動后能迅速遷移并將治療藥物精準遞送至CNS病灶。與傳統給藥方式相比，該策略在臨床前卒中模型中顯著改善了短期和長期預后。作者正在進行的前瞻性臨床試驗進一步支持了ICO免疫通路在惡性卒中治療中的臨床轉化可行性。這些發現確立了基于顱骨的給藥途徑作為一種極具前景、可臨床轉化的CNS藥物遞送新范式，并凸顯了免疫細胞輔助運輸在提升神經系統疾病治療效果方面的潛在變革價值。

圖一 納米顆粒在體內靶向顱骨髓系免疫細胞

顱骨骨髓富含具有遷移和吞噬能力的髓系免疫細胞（如單核細胞和中性粒細胞），它們可通過顱骨-腦膜微通道快速進入中樞神經系統。作者利用這一特性，通過ICO將白蛋白納米顆粒（NPs）直接遞送至顱骨骨髓，高效載入這些免疫細胞。體內實驗顯示，2小時內近50%的單核細胞和30%的中性粒細胞攝取NPs，且在神經炎癥狀態下效率進一步提升至70%以上。與靜脈給藥相比，ICO途徑幾乎不引起全身分布，顯著降低系統暴露，同時不影響細胞活性。該策略巧妙“劫持”顱骨免疫細胞作為藥物載體，繞過血腦屏障，為中樞神經系統疾病提供了一種高效、安全、可臨床轉化的靶向遞送新路徑。

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圖二 載藥顱骨髓系細胞經顱骨-腦膜通道遷移至中樞神經系統邊界

研究證實，載有NPs的顱骨髓系免疫細胞可通過顱骨-腦膜免疫通道主動遷移至CNS邊界。通過ICO后，免疫熒光和透射電鏡顯示，Gr1?髓系細胞在骨髓中高效攝取FITC標記的NPs，并沿CD31?血管形成的顱骨微通道向腦膜方向遷移。在LPS誘導的神經炎癥模型中，這種遷移顯著增強：微通道內Gr1?細胞數量和分布比例明顯高于對照組，且絕大多數NP陽性細胞與Gr1?信號共定位。這些載藥細胞主要經血管周圍間隙進入硬腦膜，在炎癥刺激下大量聚集于CNS邊界；偶有進入血管腔，但系統性泄漏極少。該結果表明，顱骨髓系細胞能響應腦內擾動，通過天然免疫通路將NPs精準遞送至CNS，繞過血腦屏障。

圖三 治療性顱骨髓系免疫細胞可有效緩解急性缺血性卒中

作者開發了一種新型中樞神經系統藥物遞送策略：通過ICO將載有神經保護肽的白蛋白納米顆粒遞送至顱骨髓系免疫細胞，利用其經顱骨-腦膜微通道向腦部病灶遷移的天然能力，繞過血腦屏障實現靶向治療。

結果：

在缺血性卒中（MCAO）小鼠模型中，該方法僅使用靜脈給藥劑量的1/15，即可在24小時內顯著縮小梗死體積、減輕腦水腫并改善神經功能；更重要的是，其治療時間窗延長至卒中后4.5小時（靜脈給藥在此時已無效）。長期隨訪（28–35天）顯示，該策略持續抑制腦萎縮、保護白質完整性，顯著提升認知、運動功能及生存率。藥代動力學證實，ICO-NPs在病灶側腦組織中藥物濃度更高且腦/外周器官分布比顯著優于靜脈或游離藥物給藥，表明其高效靶向與低全身暴露。相比之下，游離NA1療效短暫，靜脈載藥NPs難以入腦。該研究證明，利用顱骨免疫細胞作為“活體載體”的ICO遞送系統，是一種高效、持久、可臨床轉化的CNS治療新途徑。

圖四 ICO給藥在mMCAI患者中的臨床可行性、安全性及探索性療效

為評估ICO給藥的臨床轉化潛力，作者開展了首項人體試驗，在20例惡性mMCAI患者中隨機比較標準藥物治療（BMT）與BMT聯合ICO注射神經保護劑Y-3的可行性、安全性及初步療效。手術通過鉆開顱骨外板將藥物注入板障，首次操作平均32分鐘，后續注射僅需22分鐘，術中精準控制未損傷內板，無藥物泄漏。

結果：

90天隨訪顯示，兩組安全性相當：出血、死亡等不良事件無顯著差異，僅1例遲發性腦膜炎被判定與去骨瓣減壓相關，而非ICO本身。探索性療效分析表明，ICO組在第14天NIHSS評分改善更明顯，60%患者神經功能顯著恢復（NIHSS降幅>4分），而BMT組僅10%；90天mRS評分雖未達統計學差異，但呈積極趨勢。該研究首次證實ICO給藥在卒中患者中操作可行、安全可控，為這一繞過血腦屏障的新遞送策略邁向臨床應用奠定了重要基礎。

本研究提出了一種極具前景的策略：通過“劫持”顱骨免疫細胞，利用其經顱骨-腦膜免疫通路快速抵達CNS的天然能力，實現靶向藥物遞送并有效緩解卒中。盡管本研究聚焦于腦部藥物輸送，該平臺還可拓展至多種前沿應用例如遞送功能性納米換能器以構建新一代神經接口，或輸送工程化免疫細胞（如CAR-T細胞）用于CNS免疫治療；未來甚至可整合閉環反饋系統，根據神經或病理信號動態調控藥物釋放，實現精準、持續、按需的CNS治療。這一策略突破了血腦屏障的長期限制，有望為各類中樞神經系統疾病開辟全新的靶向遞送范式。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.008

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