上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院等單位發(fā)文：提高癌癥放射治療療效有前景的策略

近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院/蘇州大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“CRISPR-Cas9-Loaded Theranostic Liposomes for Enhancing Radiosensitization of Prostate Cancer through POLD4 Gene Editing under Real-Time MRI Monitoring”，本研究通過(guò)對(duì)接受放射治療的前列腺癌細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn) POLD4顯著上調(diào)，這是一個(gè)尚未得到系統(tǒng)研究的靶點(diǎn)。為了評(píng)估 POLD4 在克服放射耐藥方面的潛力，研究人員構(gòu)建了一個(gè)可磁共振成像（MRI）追蹤的基因傳遞平臺(tái)。全面的體外和體內(nèi)研究表明，PIO@Lipo 能夠有效敲低 POLD4。此外，PIO@Lipo 與放射治療協(xié)同作用，誘導(dǎo)廣泛的 DNA 損傷，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，并重塑免疫抑制微環(huán)境。尤其是，PIO@Lipo 顯示出卓越的 MRI 對(duì)比增強(qiáng)能力和被動(dòng)腫瘤靶向能力。總之，本研究確定了 POLD4 是一種有效的放射增敏靶點(diǎn)，能夠通過(guò) MRI 監(jiān)測(cè)的基因編輯破壞 DNA 損傷修復(fù)平衡，從而為提高前列腺癌放射治療的療效提供了一種有前景的策略。

前列腺癌放療困境：耐藥性機(jī)制凸顯，靶向DNA損傷修復(fù)成關(guān)鍵

01

前列腺癌是全球男性中最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，也是導(dǎo)致男性癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。放療仍是局部進(jìn)展期前列腺癌的基本治療方法之一，對(duì)中高危患者具有顯著的臨床益處。然而，前列腺癌的放療耐藥性是臨床上的一大挑戰(zhàn)，常常導(dǎo)致治療失敗和疾病進(jìn)展。放療耐藥性通過(guò)多種機(jī)制發(fā)生：DNA 損傷修復(fù)通路的激活，能有效修復(fù)輻射引起的 DNA 損傷；腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，使得放療耐藥性亞克隆在治療壓力下得以存活和增殖；以及缺氧介導(dǎo)的耐藥性，誘導(dǎo)代謝重編程向放療耐藥性表型轉(zhuǎn)變。這些機(jī)制協(xié)同作用，降低了放療的有效性，常常需要增加劑量，從而增加了對(duì)正常組織的損害風(fēng)險(xiǎn)，且不能保證長(zhǎng)期控制腫瘤。因此，開(kāi)發(fā)有效的靶向治療策略來(lái)對(duì)抗這些耐藥機(jī)制，尤其是通過(guò)抑制 DNA 損傷修復(fù)途徑，對(duì)于克服放射耐藥性以及提高放療療效至關(guān)重要。

PIO@Lipo 治療效果評(píng)估

02

在本研究中，PIO@Lipo 在首次放療前兩天給藥，以實(shí)現(xiàn)有效的 POLD4 敲低。隨后研究人員分析腫瘤組織中 POLD4 和 RAD51 的表達(dá)水平。結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，治療組 G3 - G6 中 RAD51 的表達(dá)顯著上調(diào)，其中 G5 - G6 組上調(diào)最為明顯。研究表明用藥對(duì)腫瘤生長(zhǎng)有顯著的抑制作用。此外，G6 組聯(lián)合治療的小鼠體重穩(wěn)定增長(zhǎng)，其體重明顯高于 G5 組（p = 0.002）和其他組。這些結(jié)果表明，基因治療與放療聯(lián)合應(yīng)用有效緩解了小鼠因腫瘤導(dǎo)致的消瘦和營(yíng)養(yǎng)不良。體內(nèi)研究表明，靶向 POLD4 敲低協(xié)同增強(qiáng)了前列腺癌放療的療效。從機(jī)制上講，這種治療方法通過(guò)損害 DNA 損傷修復(fù)和激活程序性細(xì)胞死亡途徑破壞了基因組穩(wěn)定性。該干預(yù)措施不僅抑制了放療耐藥網(wǎng)絡(luò)，還顯著減緩了惡性進(jìn)展。因此，本研究提供了證據(jù)表明 POLD4 是一種有效的放射增敏靶點(diǎn)，為放療增強(qiáng)提供了新的治療潛力。

總結(jié)

03

本研究提出了一種創(chuàng)新的磁共振成像（MRI）監(jiān)測(cè)的前列腺癌基因治療平臺(tái)，通過(guò)將 CRISPR/Cas9 質(zhì)粒和超順磁性氧化鐵納米顆粒（USPIONs）共同封裝在陽(yáng)離子脂質(zhì)體中實(shí)現(xiàn)。通過(guò)系統(tǒng)的體外和體內(nèi)評(píng)估，結(jié)果表明，由 CRISPR/Cas9 質(zhì)粒和 USPIONs 組成的 PIO@Lipo 能夠通過(guò)靶向敲低 POLD4 顯著提高放療的療效。機(jī)制研究進(jìn)一步表明，PIO@Lipo 能有效促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡并重塑免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。這些發(fā)現(xiàn)共同確立了 POLD4 作為增強(qiáng)前列腺癌放射敏感性的可行分子靶點(diǎn)，為未來(lái)臨床轉(zhuǎn)化提供了有前景的治療策略。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202519704

【關(guān)于投稿】

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)（360zhyx.com）是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)核心門戶，旨在推動(dòng)基礎(chǔ)研究、臨床診療和產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，核心內(nèi)容涵蓋組學(xué)、檢驗(yàn)、免疫、腫瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究?jī)?nèi)容發(fā)表，歡迎聯(lián)系我們進(jìn)行免費(fèi)報(bào)道（公眾號(hào)菜單欄-在線客服聯(lián)系），我們的理念：內(nèi)容創(chuàng)造價(jià)值，轉(zhuǎn)化鑄就未來(lái)！

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)（360zhyx.com）發(fā)布的文章旨在介紹前沿醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，不能作為治療方案使用；如需獲得健康指導(dǎo)，請(qǐng)至正規(guī)醫(yī)院就診。

責(zé)任聲明：本稿件如有錯(cuò)誤之處，敬請(qǐng)聯(lián)系轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)客服進(jìn)行修改事宜！

微信號(hào)：zhuanhuayixue

★ 熱門內(nèi)容 ★

01

02

03

04

05

06