萬字追問：神經(jīng)科學(xué)第一性原理？支配單個神經(jīng)元的法則，同樣支配整個大腦

保羅：當(dāng)我們的研究視野從單個神經(jīng)元，逐漸拉遠到局部神經(jīng)元群體，再擴展到整個大腦時，哪些特性會發(fā)生改變，哪些又能保持不變？像“增益”（Gain）這樣的調(diào)節(jié)參數(shù)，又是如何牽一發(fā)而動全身，影響整個系統(tǒng)的動力學(xué)與計算特性的？以上這些，正是今天的兩位嘉賓將要深入探討的核心問題。

邁克爾?布雷克斯皮爾（Michael Breakspear）是系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)教授，目前在澳大利亞紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)領(lǐng)導(dǎo)系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)研究小組。麥克?沙因（Mac Shine）在澳大利亞悉尼大學(xué)主持沙因?qū)嶒炇遥⊿hineLab）的工作。圍繞我剛才提到的問題，這兩位學(xué)者聯(lián)手合作，試圖用系統(tǒng)科學(xué)的方法研究大腦與認知。

他們早期合作的核心發(fā)現(xiàn)可以簡要概括為：調(diào)節(jié)大腦廣泛神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的增益（調(diào)高或調(diào)低神經(jīng)活動的敏感度），會影響神經(jīng)活動是傾向于協(xié)同工作（整合），還是各自為戰(zhàn)（分離）。他們將這種增益調(diào)節(jié)與上行喚醒通路相關(guān)聯(lián)，在這個通路中，藍斑核向大腦廣泛投射并釋放去甲腎上腺素。

當(dāng)增益處于某個最佳平衡點時，大腦的整合與分離會在臨界狀態(tài)附近的分岔點達到平衡，這一狀態(tài)能使認知相關(guān)的優(yōu)良特性達到最大化。在近期合作中，他們采用受物理學(xué)啟發(fā)的粗?；椒ǎ芯苛藦膯蝹€神經(jīng)元到大型神經(jīng)群體，在不同規(guī)模下的集體動力學(xué)。

研究發(fā)現(xiàn)，盡管不同尺度下的神經(jīng)編碼特性存在差異，但同時也存在無標(biāo)度特性。這表明無論你是在看一個神經(jīng)元，還是在看整個大腦，它們似乎都遵循著某種通用的原則來執(zhí)行認知功能。更重要的是，這一特性在多種不同物種中高度保守，意味著它可能是某種普遍適用于大腦動力學(xué)的基本原則。

我們會詳細探討這些內(nèi)容，但在此之前，我們先來聊聊幾個概念：到底什么是神經(jīng)科學(xué)中的系統(tǒng)方法？這些年系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)發(fā)生了什么變化？這種變化又是如何啟發(fā)了邁克爾和麥克的研究靈感的？

對談嘉賓

Michael Breakspear

紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)教授

系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)小組的組長，計算神經(jīng)科學(xué)、腦成像和轉(zhuǎn)化神經(jīng)技術(shù)的國際知名領(lǐng)導(dǎo)者。他的研究項目連接了復(fù)雜系統(tǒng)理論、數(shù)學(xué)建模和臨床神經(jīng)科學(xué)，推進了我們對健康和疾病中大腦動力學(xué)的理解。

他在計算神經(jīng)科學(xué)的貢獻集中在大規(guī)模大腦活動的動力學(xué)模型，工具箱的開發(fā)和在經(jīng)驗數(shù)據(jù)中的非線性動力學(xué)檢測。在轉(zhuǎn)化成像方面的工作包括健康老齡化、癡呆、雙相障礙和精神分裂癥，重點是連接組學(xué)和風(fēng)險預(yù)測。Michael在悉尼長大，學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)、哲學(xué)和數(shù)學(xué)。在悉尼大學(xué)物理學(xué)院接受了職業(yè)生涯早期的研究培訓(xùn)，之后作為一名職業(yè)中期的研究員來到新南威爾士大學(xué)精神病學(xué)學(xué)院。2004年，他在悉尼新南威爾士大學(xué)成立了系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)小組，然后在2009年搬到QIMR Berghofer醫(yī)學(xué)研究所。Michael于2019年搬到紐卡斯?fàn)?，并成立了紐卡斯?fàn)栂到y(tǒng)神經(jīng)科學(xué)小組(SNG-Newy)，旨在整合基礎(chǔ)方法、生物信息學(xué)和臨床轉(zhuǎn)化，并具有澳大利亞獨特的地區(qū)特色。

對談嘉賓

Mac Shine

澳大利亞悉尼大學(xué)腦與心智中心計算系統(tǒng)神經(jīng)生物學(xué)副教授

聯(lián)合NHMRC/貝爾貝里青年領(lǐng)袖研究員。系統(tǒng)神經(jīng)生物學(xué)家，致力于利用功能腦成像技術(shù)，在健康和疾病狀態(tài)下研究認知和注意力的機制。對理解上行喚醒系統(tǒng)的不同分支如何靈活地調(diào)節(jié)大腦的跨尺度組織以促進適應(yīng)性行為特別感興趣。目前，他作為 Robinson 研究員在悉尼大學(xué)工作，在那里領(lǐng)導(dǎo)一個跨學(xué)科實驗室，旨在整合神經(jīng)科學(xué)、進化理論和復(fù)雜系統(tǒng)，以理解神經(jīng)生物學(xué)如何支持意識和靈活的并行行為。

主持人

Paul Middlebrooks

卡內(nèi)基梅隆大學(xué)的特聘助理研究員

卡內(nèi)基梅隆大學(xué)的特聘助理研究員，同時是播客“Brain Inspired”的主持人。他主要研究運動皮層和基底神經(jīng)節(jié)神經(jīng)群體活動如何在自由行為的小鼠中支持自然行為，致力于揭示神經(jīng)活動與復(fù)雜行為之間的關(guān)系。

目錄：

01 系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)與系統(tǒng)神經(jīng)生物學(xué)的辨析

02 系統(tǒng)方法的核心特征

03 系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展歷程；

04 早期合作：去甲腎上腺素與神經(jīng)增益調(diào)節(jié)

05 迭代粗?；椒ǖ脑砼c創(chuàng)新

06 跨物種驗證：無標(biāo)度特性的普適性

07 多尺度平衡的核心機制

08 研究困境與未來方向

系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)與

系統(tǒng)神經(jīng)生物學(xué)的辨析

保羅：看起來你們倆都在從事跨尺度、跨層級研究大腦與認知的工作，如果我說得不對，你們可以糾正我。不過這本質(zhì)上是一種系統(tǒng)方法，但每次有人問我這個問題，我都覺得很難回答。我不喜歡被限定在某個特定表述里。比如有人問我是做什么的，我通常會說“我是神經(jīng)科學(xué)家”，但總覺得這個回答不夠貼切。

不過麥克，你幾年前的研究定位應(yīng)該是系統(tǒng)神經(jīng)生物學(xué)。而邁克爾，你的個人主頁上寫的是 系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)研究者。我很好奇，系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)（Systems Neuroscience）和系統(tǒng)神經(jīng)生物學(xué)（Systems Neurobiology）之間有什么區(qū)別？

邁克爾：我認為系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)是一個涵蓋范圍極廣的統(tǒng)稱。你可以從詳細的神經(jīng)生物學(xué)描述入手，然后逐步剝離部分細節(jié)。在我們的研究小組中，我們致力于尋找描述大腦工作機制的統(tǒng)一原則和底層理論框架。有時我們會剝離大量細節(jié)，最后保留的神經(jīng)生物學(xué)相關(guān)內(nèi)容其實已經(jīng)不多了。

如果我們研究的是那些極其簡單、卻與我們認為的大腦內(nèi)發(fā)生的過程存在關(guān)聯(lián)的數(shù)學(xué)系統(tǒng)，那么用“神經(jīng)生物學(xué)”這個術(shù)語反而有些不妥。這種抽象程度，以及對底層原則的探索，能夠?qū)⑽覀冊诖竽X中觀察到的現(xiàn)象，與其他非大腦系統(tǒng)（無論是生命系統(tǒng)，甚至是復(fù)雜行為或非生命系統(tǒng)）聯(lián)系起來的特性，正是我自從25 年前開始使用“系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)”這個術(shù)語以來，一直沒有更換它的原因。

保羅：麥克，聽上去邁克爾所說的“系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)”似乎涵蓋了你所做的研究，而且范圍還要更廣一些。你同意他的這種解讀嗎？

麥克?沙因：我也是這么理解的。我認為系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)是一個非常廣闊的領(lǐng)域，它定義了你研究該系統(tǒng)的視角，以及你構(gòu)建問題的方式，這取決于你希望得到怎樣的答案。后來我逐漸意識到，系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)的范疇實在太包羅萬象了。我當(dāng)初之所以強調(diào)“神經(jīng)生物學(xué)”，核心是想明確一點：我更關(guān)注生物實現(xiàn)層面的細節(jié)，而非純粹的數(shù)學(xué)推導(dǎo)。畢竟，我并不是數(shù)學(xué)科班出身。其實這里面也有幾分“冒名頂替綜合征”（impostor syndrome）的因素。我不想讓人覺得我是那種正統(tǒng)的計算神經(jīng)科學(xué)家，有著應(yīng)用數(shù)學(xué)或物理學(xué)背景；相反，我想傳達的是：我希望認真對待神經(jīng)生物學(xué)的所有復(fù)雜性，然后去探究這些復(fù)雜的生物機制，究竟如何催生出認知、注意力、意識這類奇妙的功能。

我當(dāng)時就是從這個角度出發(fā)，把自己的研究和那些專注推進計算層面的團隊區(qū)分開來?，F(xiàn)在回頭看，我覺得這類研究其實都被“系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)”這個術(shù)語所涵蓋了。

系統(tǒng)方法的核心特征

保羅：那“系統(tǒng)視角”具體指什么呢？麥克，幾周前我們聊天時，你說你很喜歡，我記得你用的詞大概是“深入鉆研”，神經(jīng)生理學(xué)細節(jié)、生物物理特性、細胞類型這類的內(nèi)容。從這個角度看，這幾乎是一種自下而上的研究方法。

但這似乎和“系統(tǒng)方法”的常規(guī)理解不太一樣。不管是系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)”還是系統(tǒng)神經(jīng)生物學(xué)，核心都在“系統(tǒng)”二字。相對于傳統(tǒng)研究方法，系統(tǒng)方法的特別之處在哪里？

邁克爾：我認為生物基礎(chǔ)至關(guān)重要。在這個領(lǐng)域里，神經(jīng)生物學(xué)研究和純系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)研究之間其實存在一種良性張力——生物實現(xiàn)層面的細節(jié)確實很關(guān)鍵。

我們可能會發(fā)現(xiàn)一些底層的普適性原則，比如自組織、復(fù)雜動力學(xué)、跨尺度協(xié)同等，但當(dāng)這些原則應(yīng)用到大腦研究中時，會存在特定的差異和額外的復(fù)雜層級，而這些都是不能忽視的。比如不同時間尺度上的神經(jīng)調(diào)節(jié)，大腦神經(jīng)底物如何通過長反饋回路，根據(jù)自身活動進行適應(yīng)性改變。這些細節(jié)都很重要，它們讓大腦作為一個系統(tǒng)，區(qū)別于其他非生物系統(tǒng)。

我覺得這種良性張力非常有價值：有時候，生物實現(xiàn)的細節(jié)會起到關(guān)鍵作用，將我們的理論框架拉回到大腦的具體特性上，甚至聚焦到我們研究的特定神經(jīng)回路；而在另一些情況下，我們可以剝離部分細節(jié)，發(fā)現(xiàn)“哇，原來大腦在這方面和其他自組織系統(tǒng)非常相似”。

這也是我和麥克合作中最有創(chuàng)造性的部分。我們會經(jīng)常進行這類討論：我傾向于提煉理論框架，而麥克則總能憑借他的嚴謹，把那些精妙的神經(jīng)生物學(xué)細節(jié)拉回到研究中。

保羅：那你會不會偶爾想：“哦，真希望他別再提那1700種神經(jīng)元細胞類型了，有什么關(guān)系呢？我只想把它們抽象掉。”

麥克?沙因：我一直都這么想。

邁克爾：有時候我們合作寫論文，會經(jīng)歷反復(fù)修改的過程：麥克改完之后，文章里的細節(jié)會變多；然后我再修改時，會刪減一些細節(jié)；最后我們會找到一個平衡點。

其實麥克本身就是從系統(tǒng)視角看待大腦的，但有時候你會遇到這樣的情況：在某個學(xué)術(shù)論壇上，有人突然問“那縫隙連接呢？”或者“那這種細胞類型呢？”這時對話就會陷入碎片化。如果有人固執(zhí)地認為某個特定細節(jié)至關(guān)重要，那么系統(tǒng)視角就會消失，或者變得不再有用。但過去幾十年我們能看到的是，系統(tǒng)方法的應(yīng)用越來越廣泛，也帶來了越來越深刻的研究洞見。

保羅：現(xiàn)在已經(jīng)過去幾十年了。

麥克?沙因：回顧歷史，讀一讀那些引領(lǐng)我們走上如今研究道路的重磅論文，真的很有意思。前幾天我剛好翻到了霍普菲爾德（Hopfield）和坦克（Tank）1986年的那篇經(jīng)典論文*，那年我才四歲。

*Hopfield, John J., and David W. Tank. "Computing with neural circuits: A model." Science 233.4764 (1986): 625-633. 這篇論文展示了如何用簡單的模擬神經(jīng)回路解決復(fù)雜的優(yōu)化問題（如著名的“旅行商問題”）。它證明了即使忽略單個神經(jīng)元的復(fù)雜生物細節(jié)，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的集體動力學(xué)也能執(zhí)行強大的計算功能。

那篇論文寫得太精彩了，堪稱現(xiàn)代深度學(xué)習(xí)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)并行分布式處理理念的重要起點之一?；羝辗茽柕潞吞箍嗽谡撐闹刑岬?，僅僅忽略所有神經(jīng)元的細節(jié)，就能取得如此大的研究進展，這實在令人驚嘆。隨后他們提出了一個非常有趣的假說，進而催生了并行分布式處理的核心思想。

但這并不意味著那些被忽略的細節(jié)就無關(guān)緊要。有可能縫隙連接在計算層面發(fā)揮著我們尚未理解的作用，而且這些作用最終可能至關(guān)重要——只是我們現(xiàn)在還不知道而已。這也是我一直強調(diào)神經(jīng)生物學(xué)研究的原因：在生物層面存在著大量復(fù)雜且獨特的“對稱性破缺” （symmetry breaking）現(xiàn)象，其中一部分會影響大腦的計算輸出能力，而另一部分可能不會。

目前，我們通過聚焦其中一部分細節(jié)已經(jīng)取得了巨大進展，這非常酷，也很有意義，但我們還可以進一步探索其他細節(jié)背后的價值?；蛟S我們能從中獲得更多新發(fā)現(xiàn)——而且這種可能性很大，因為進化和自然選擇總會找到最優(yōu)解。這就像水流會自動找到人行道的裂縫一樣，自然選擇會篩選出切實有效的生物機制。

歸根結(jié)底，我認為我們既要具備歷史視角，也要像邁克爾說的那樣，不能僅僅停留在“發(fā)現(xiàn)大腦中的某個微小波動，就猜測它有某種功能” 的層面。我們需要深入思考：這個機制對整個系統(tǒng)究竟有什么作用？它能如何幫助生物體在復(fù)雜環(huán)境中生存？最讓我興奮的是，我們現(xiàn)在終于開始找到跨尺度研究的路徑。而這在很長一段時間里都是難以實現(xiàn)的。

現(xiàn)在我們可以提出這樣的假說：“去甲腎上腺素這類化學(xué)物質(zhì)可能具有某種功能”，然后沿著不同尺度去驗證這個假說，做出預(yù)測并設(shè)計實驗檢驗。當(dāng)然，這不一定是絕對正確的方法。就像太陽系的地心說模型曾流行了很長時間，直到后來我們才意識到自己對太陽系的認知存在根本性偏差。

研究跨尺度問題確實極具挑戰(zhàn)性，所以我們需要保持謙遜。但正如邁克爾所說，我們必須將神經(jīng)生物學(xué)的細節(jié)與計算層面的核心意義結(jié)合起來，盡可能通過多種方式建立兩者間的聯(lián)系，這一點讓我充滿期待。

保羅：你提到的去甲腎上腺素，其實暗指了你倆合作的一個早期項目？我想深入聊聊這個話題。邁克爾剛才也提到，是否要納入縫隙連接這類細節(jié)、是否要在系統(tǒng)框架中考慮它們，很大程度上取決于研究視角和所提出的問題，以及研究關(guān)注的時間尺度。跨尺度研究需要兼顧所有層面，而且系統(tǒng)本身必須具備某些普適特性。

不過麥克，你剛才提到的去甲腎上腺素研究，雖然最終實現(xiàn)了跨尺度探索，但它的起點其實是對去甲腎上腺素的聚焦研究。所以我的問題是：這是否意味著，具體項目中采用的研究視角，會決定我們?nèi)绾翁幚磉@些細節(jié)？

麥克?沙因：毫無疑問，這是我從邁克爾身上學(xué)到的重要一課。我至今仍記憶猶新，他曾在人類腦圖譜會議（Human Brain Mapping）上做過一場報告，主題是科學(xué)家的“觀察透鏡”。如果我們沒有意識到自己是通過特定透鏡觀察系統(tǒng)，就容易誤以為自己看到的就是系統(tǒng)的本質(zhì)。但如果我們跳出自身的研究框架，將觀察視角本身納入考量，就會突然意識到：“原來整個大腦并不只是由40赫茲振蕩主導(dǎo)的同步活動”。

40赫茲振蕩只是通過某一種觀察透鏡看到的現(xiàn)象；如果我們換一種透鏡，比如通過血氧水平依賴（BOLD）信號觀察，或者深入到電子顯微鏡的微觀尺度，看到的內(nèi)容會完全不同，但它們描述的都是同一個大腦系統(tǒng)。

我認為，作為一個研究領(lǐng)域，我們需要邁出這關(guān)鍵一步：跳出固有的認識論框架，進入更貼近系統(tǒng)本質(zhì)的本體論層面。我們需要追問：“所有這些觀察現(xiàn)象背后的真實系統(tǒng)究竟是什么？我所采用的研究方法會帶來哪些局限？我的研究結(jié)論與你的預(yù)測有何不同？我們該如何調(diào)和這些差異？”對我而言，這是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域走向成熟的重要標(biāo)志。

系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展歷程

保羅：邁克爾，你從事這方面研究已經(jīng)幾十年了。你倆都提到了幾十年前的早期系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)論文，很有意思。我的歷史認知是，可能受還原論分子生物學(xué)革命的影響，神經(jīng)科學(xué)的主流一直是還原論取向，系統(tǒng)方法雖然一直存在，但受歡迎程度或許有過起伏。我自己就是在還原論主導(dǎo)的神經(jīng)科學(xué)環(huán)境中成長起來的，當(dāng)時那簡直就是金科玉律。邁克爾，回顧歷史，系統(tǒng)方法的受歡迎程度確實有過起伏嗎？

邁克爾：我覺得更多是穩(wěn)步上升，而非起伏波動。你說得對，我是在80年代末90年代初讀的醫(yī)學(xué)——聽起來我確實年紀不小了。那時候，神經(jīng)生理學(xué)、生理學(xué)和神經(jīng)科學(xué)的所有教學(xué)內(nèi)容都遵循還原論方法。在那個階段，“單個基因→單個基因敲除神經(jīng)元→表型”的研究思路，仍是分析精神分裂癥等神經(jīng)疾病的主導(dǎo)方式。那也是所謂“祖母細胞”（grandmother cell）理論盛行的年代。祖母細胞，指的是大腦中專門編碼特定人物（比如你的祖母）的神經(jīng)元。

1999年我開始攻讀博士學(xué)位時，主要研究方向是物理和數(shù)學(xué)，當(dāng)時沒怎么和神經(jīng)科學(xué)界交流，因為我想專注學(xué)習(xí)非線性動力學(xué)這門精妙的學(xué)科。但那時候已經(jīng)能看到，幾十年來有不少先驅(qū)者一直在神經(jīng)科學(xué)中應(yīng)用這類理論，比如沃爾特?弗里曼（Walter Freeman）、保羅?努涅斯（Paul Nunez）等人。我曾與彼得?羅賓遜（Peter Robinson）合作，還結(jié)識了維科?吉爾薩（Vik Jirsa）——他當(dāng)時正開創(chuàng)神經(jīng)場理論（neural field theory）。

這是一個活躍的研究領(lǐng)域，但相關(guān)論文多發(fā)表在《生物控制論》（Biological Cybernetics）等物理學(xué)期刊上?；煦缋碚撛谏窠?jīng)科學(xué)中的應(yīng)用也曾經(jīng)歷過一段“卡通式”的興衰。后來我們開始將數(shù)學(xué)工具應(yīng)用到神經(jīng)科學(xué)研究中：如果是時間序列分析類的研究，還能發(fā)表，但如果是模型類研究——我記得大概在2005年左右，曾向《神經(jīng)科學(xué)雜志》（Journal of Neuroscience）投稿一篇論文，其中一位審稿人說：“這篇論文看起來很有意思，我沒發(fā)現(xiàn)任何問題，但這類論文根本不屬于《神經(jīng)科學(xué)雜志》的發(fā)表范疇。”

保羅：具體是哪一年？

邁克爾：應(yīng)該是2005年左右。當(dāng)時主流神經(jīng)科學(xué)期刊對模型類研究仍有很強的門檻限制。

保羅：現(xiàn)在沒有模型都發(fā)不了論文了。

邁克爾：沒錯，再加上計算生物學(xué)的興起，情況完全變了。一開始，主流神經(jīng)科學(xué)界很難接受我們的研究方向。我們從癲癇的神經(jīng)場建模入手，通過在國際會議上展示研究、建立學(xué)術(shù)聯(lián)系，慢慢積累影響力。后來，這類論文開始逐漸被接受并發(fā)表在《神經(jīng)科學(xué)雜志》《人類腦圖譜》（Human Brain Mapping）《神經(jīng)影像》（NeuroImage）《大腦皮層》（Cerebral Cortex）等期刊上。2010年代中期，特別是 2015年左右，出現(xiàn)了一個分水嶺。從那以后，以麥克為代表的一批研究者開拓了該領(lǐng)域的應(yīng)用邊界，讓系統(tǒng)方法真正進入了神經(jīng)科學(xué)的主流。這就是我對這段歷史的回憶。

保羅：麥克，你現(xiàn)在算是進入神經(jīng)科學(xué)主流了嗎？

邁克爾：我的意思是，他們的研究能發(fā)表在主流期刊上，或者說，他們用系統(tǒng)視角開展的開創(chuàng)性工作，正在影響神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展進程，就像我們之前討論的“觀察透鏡”一樣，看待神經(jīng)科學(xué)本身的發(fā)展也需要特定的視角和能力。

麥克?沙因：保羅，我成長于人類腦成像領(lǐng)域，而邁克爾在這個領(lǐng)域早已是公認的權(quán)威和備受尊敬的學(xué)者。但我覺得，邁克爾你自己也承認，你的研究團隊和其他很多團隊不太一樣。當(dāng)時很多團隊做全腦成像研究，只會說 “我發(fā)現(xiàn)了這個腦圖譜”，“我找到了這個大腦網(wǎng)絡(luò)”，“它和另一個網(wǎng)絡(luò)呈反相關(guān)”之類的結(jié)論。

而參加邁克爾的研討會時，你會聽到完全不同的視角：“這是一個簡單神經(jīng)元玩具模型中的分岔現(xiàn)象，現(xiàn)在如果我們把它放大到群體尺度，會發(fā)生什么？”我還記得第一次聽你演講的場景，那是我第一次參加人類腦圖譜會議，地點在魁北克市，已經(jīng)是很多年前的事了。那是一場培訓(xùn)課程，內(nèi)容讓我震撼不已。

我自己也是醫(yī)學(xué)背景，我們在醫(yī)學(xué)院學(xué)到過很多不同器官系統(tǒng)的生理學(xué)機制，比如心臟細胞如何協(xié)同工作形成泵血功能——這本質(zhì)上就是系統(tǒng)層面的視角。但當(dāng)我們轉(zhuǎn)向大腦研究時，卻找不到這樣清晰的系統(tǒng)級故事。部分原因是大腦實在太復(fù)雜了。

單個神經(jīng)元本身就是極其復(fù)雜的數(shù)學(xué)對象，當(dāng)它們組成群體后，會產(chǎn)生更復(fù)雜的行為；而這一切相較于全腦系統(tǒng)與外界環(huán)境互動時的復(fù)雜性，還只是一種近似。那種困惑感讓你不禁思考：“哇，我在核磁共振掃描儀中看到的這個大腦結(jié)構(gòu)，和那個能產(chǎn)生思維、感知的大腦，到底有什么關(guān)聯(lián)？”它們簡直像用不同語言描述的兩個東西。

邁克爾，我一直很敬佩你，也是當(dāng)年之所以迫切想和你合作的原因，你一直在為這個領(lǐng)域奔走。這個領(lǐng)域（人類腦成像領(lǐng)域）擁有其他很多領(lǐng)域不具備的優(yōu)勢：能夠直接觀察全腦活動，但同時也需要被神經(jīng)系統(tǒng)或非神經(jīng)系統(tǒng)的客觀規(guī)律所約束，而你恰恰在搭建兩者之間的橋梁。

這種跨領(lǐng)域的連接正是最令人興奮的地方?，F(xiàn)在進入這個領(lǐng)域的年輕科學(xué)家，無論是數(shù)學(xué)背景還是物理背景，都能立刻接觸到四五個極具吸引力的研究問題，并有機會去解決它們。他們不再需要像以前那樣，盯著望遠鏡觀察遙遠太空中相互環(huán)繞的雙星系統(tǒng)；而是可以直接面對神經(jīng)數(shù)據(jù)，嘗試將自己所學(xué)的理論原理應(yīng)用到這些問題中，為解決它們貢獻力量。我覺得，這種局面的形成，得益于不同領(lǐng)域之間一直保持著良性張力，沒有走向分裂，而是努力融合。邁克爾，你在這方面真的是先驅(qū)者。對我來說，下一代年輕學(xué)者的成長前景，正是這個領(lǐng)域最令人振奮的地方。

邁克爾：麥克，這個類比很貼切。現(xiàn)在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域有了神經(jīng)像素（neuropixels）、寬場鈣成像、光學(xué)成像等技術(shù)——我和麥克、布蘭登?曼（Brandon Mann）最近還合作發(fā)表了一篇相關(guān)論文*——這些技術(shù)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)復(fù)雜度令人望而生畏。我們需要動用所有能用到的工具：主成分分析（PCA）只能幫我們初步梳理數(shù)據(jù)，但如果想真正理解其動力學(xué)機制，就必須引入物理學(xué)家用來分析其他復(fù)雜系統(tǒng)的工具。比如我們在這篇論文中用到的歸一化工具、分岔理論、相變分析，還有圖論等很多精妙的方法。

* Meshulam, Leenoy, et al. "Coarse graining, fixed points, and scaling in a large population of neurons." Physical review letters 123.17 (2019): 178103. 他們將物理學(xué)中的重整化群（Renormalization Group）方法應(yīng)用于小鼠大腦連接組，發(fā)現(xiàn)大腦結(jié)構(gòu)在不同尺度下具有自相似性（無標(biāo)度特性），并揭示了這種結(jié)構(gòu)如何支持臨界動力學(xué)。

麥克?沙因：還有網(wǎng)絡(luò)科學(xué)。

邁克爾：沒錯。沒有這些工具，僅憑數(shù)據(jù)本身的復(fù)雜度，我們根本無法深入理解。這和大腦的工作原理其實很相似：如果大腦真的像顯微鏡下看到的那樣，由無數(shù)復(fù)雜組件構(gòu)成且毫無規(guī)律，我們就不可能坐在這里交流，三個不同的大腦能夠預(yù)判對方的想法、理解彼此的表達，還能形成連貫的思維和行動，這說明大腦的活動一定是沿著低維軌跡展開的。我們的運動系統(tǒng)也必須將無數(shù)令人困惑的自由度壓縮簡化。

物理學(xué)中有一個非常重要的役使原理（slaving principle）：許多具有高自由度的系統(tǒng)，會收縮或坍縮到低維流形上，其行為被流形上的序參量所“役使”。這就像是一種反向因果關(guān)系：大量組件的集體作用最終聚焦于低維流形。

*役使原理：在復(fù)雜系統(tǒng)中，快變量（如單個神經(jīng)元的快速放電）迅速衰減，而慢變量（如整體的宏觀狀態(tài)，即序參量）主導(dǎo)系統(tǒng)的演化。序參量“役使”了快變量，使得系統(tǒng)自由度大幅降低，從而涌現(xiàn)出宏觀秩序。

那些微小的系統(tǒng)（比如神經(jīng)元）不再能獨立放電，而是被束縛在這個低維流形中。它們的放電率可能會緩慢升降，但本質(zhì)上受周圍環(huán)境的集體行為所支配。通過這種大規(guī)模的自由度坍縮，大腦最終可能只剩下七八個或九個關(guān)鍵自由度。即便如此，我們的大腦也很難想象這種高維空間（哪怕是四維空間都足以令人困惑）。

但正是這種自由度坍縮，讓人類能夠相互交流、理解彼此的大腦，也能理解世界中的其他智能體。如果大腦本身就在通過壓縮自由度來理解他人和世界，那么在實驗室研究中采用類似的方法（即降維分析），就是一種非常合理的選擇。我認為這里存在一種巧妙的解釋學(xué)原則。

保羅：你剛才說了很多精彩內(nèi)容，我一直在奮筆疾書做筆記，幾乎你提到的每一點，我都想插話追問。其中一個讓我好奇的點是：物理學(xué)啟發(fā)的研究方法確實非常成功，你們從動力系統(tǒng)理論出發(fā)，研究所謂的“復(fù)雜系統(tǒng)”，這讓我想到一個可能有點天真的問題（我自己也很喜歡動力系統(tǒng)理論、低維化分析、流形這些概念）?，F(xiàn)在有大量物理學(xué)家涌入神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，就像那個經(jīng)典的卡通梗：“你為什么在路燈下找鑰匙？因為這里有光?！?/p>

我在想，當(dāng)前神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域蓬勃發(fā)展，大家紛紛用物理學(xué)靈感研究大腦的復(fù)雜性和功能，但這會不會在某種程度上是“我們在物理學(xué)里就是這么做的，現(xiàn)在把這套方法搬到另一個系統(tǒng)上”？就像“路燈下找鑰匙”一樣，因為物理學(xué)是我們熟悉的“光源”。我不是想冒犯任何人，只是單純好奇這個疑問是否有道理。

麥克?沙因：我覺得更貼切的類比應(yīng)該是：物理學(xué)的各種研究方法就像不同類型的手電筒（或火把、發(fā)光工具），每一種都有其獨特的 “觀察透鏡”。有的像激光筆（精準聚焦），有的像散光燈（范圍廣闊），而我們的任務(wù)是拿著這些不同的“燈”，在研究領(lǐng)域中探索，看看哪一種（或哪幾種）能幫我們找到“鑰匙”（即問題的答案）。在我看來，“醉漢在路燈下找鑰匙”的梗，更適合形容神經(jīng)科學(xué)中一種常見的誤區(qū)：只盯著系統(tǒng)的某個局部，就默認整個系統(tǒng)的答案都在那里。

保羅：這確實是很典型的例子。

麥克?沙因：對。其實有時候不必過于較真，否則一切都會變得過度定義、吹毛求疵。比如經(jīng)典的例子：我們在小鼠身上發(fā)現(xiàn)了A、B、C 這些現(xiàn)象，然后就得在論文里沒完沒了地補充 “……等情況”。還有一個我很有感觸的點：有人會把參與疼痛相關(guān)過程的神經(jīng)元稱為“疼痛神經(jīng)元”。

但“疼痛”是我們用來描述生物體（智能體）主觀感受的概念，是對某種狀態(tài)的高度粗?；枋?。那個神經(jīng)元可能確實在疼痛過程中起到了因果作用，但如果你把它單獨取出來放在培養(yǎng)皿里，根本不會有任何“疼痛”產(chǎn)生，它只是一個龐大復(fù)雜系統(tǒng)中的一小部分。

我們不必要求彼此做到那種極致的較真，但必須保持謹慎：否則就會陷入“在系統(tǒng)的微縮模型中尋找功能”的誤區(qū)，而這個局部其實并不具備我們所期望的那種獨立功能。作為科學(xué)家，我們的工作已經(jīng)足夠艱難——要跨尺度研究、學(xué)習(xí)各種新技術(shù)，現(xiàn)在甚至還要兼顧“哲學(xué)家”的思辨。這恰恰說明，我們需要保持謙遜，用多種不同視角看待問題，同時承認神經(jīng)科學(xué)仍然是一門非常年輕的學(xué)科。我們還需要不斷學(xué)習(xí)如何理解這個系統(tǒng)，如何提出最有價值的問題。

邁克爾：我覺得麥克回答得非常好。不過還要補充一點：物理學(xué)本身并不是靜態(tài)的，它不是一套固定的工具或單一的“光源”。很有意思的是，當(dāng)物理學(xué)家在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域找到自己的位置時，大腦研究中的問題和挑戰(zhàn)，也在反過來推動新的物理學(xué)和數(shù)學(xué)分支發(fā)展，尤其是隨機高維系統(tǒng)與低維系統(tǒng)之間的相互作用。

我們知道，大腦的活動肯定不是在一個低維的類混沌流形上演化的。大腦中存在大量噪聲，而這些噪聲有時至關(guān)重要：高維噪聲的介入會 “激活”大腦的某些功能，這一點同樣具有關(guān)鍵意義。目前，關(guān)于隨機動力學(xué)、高維與低維系統(tǒng)的相互作用，已經(jīng)涌現(xiàn)出很多有趣的研究。

而這在很大程度上，正是由大腦研究和神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的問題所驅(qū)動的。我確實認為我們現(xiàn)在正處于一個黃金時期：我們擁有物理學(xué)的精妙工具，有神經(jīng)成像、行為神經(jīng)科學(xué)等全新的大腦測量技術(shù)（尤其是全場記錄技術(shù)），還有人工智能的助力。

人工智能領(lǐng)域的一個有趣現(xiàn)象是：這些高維深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能做出類似大腦的行為，但我們其實并不完全清楚它們背后的工作原理。深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中似乎存在著與大腦相似的有趣動力學(xué)現(xiàn)象，比如相變、潛在流形、維度降低等——這些可能和大腦的實際工作機制不完全一致，但對物理學(xué)家來說同樣極具研究價值。

上周我們還看到西蒙斯基金會（Simon's Foundation）資助了一個“人工智能物理學(xué)”相關(guān)的項目，這是一個非常有潛力的研究領(lǐng)域。我希望我們現(xiàn)在正在確立的一些大腦工作原理，并非一時潮流，而是真正能經(jīng)得起時間考驗的成果——就像20世紀初物理學(xué)領(lǐng)域取得的那些突破性發(fā)現(xiàn)一樣。

我們可以具體探討其中的一些原理（雖然沒有哪一個是完美無缺的），但總體來說，當(dāng)前的研究環(huán)境非常好。我自己還不算老（笑），對神經(jīng)科學(xué)的未來充滿期待，也對自己在這個領(lǐng)域的發(fā)展充滿信心。

早期合作：

去甲腎上腺素與神經(jīng)增益調(diào)節(jié)

保羅：邁克爾剛才提到了你們2024年的最新合作研究，MUN等人的論文，這項研究關(guān)注多物種的跨尺度組織特性。這項研究距離你們第一次合作發(fā)表論文（2018年）已經(jīng)過去了六年。你之前提到的去甲腎上腺素相關(guān)研究，應(yīng)該就是你們的首次合作吧？麥克，你之前告訴我，那是你第一次涉足計算領(lǐng)域，而現(xiàn)在你顯然已經(jīng)成為這方面的專家了。

麥克?沙因：怎么說呢，姑且算是吧（笑）。

保羅：那次合作開啟了你們的長期搭檔之旅。這段緣分是怎么開始的？之后你們又是如何延續(xù)合作、相互配合的？

麥克?沙因：這是個好問題，讓我想起了博士后時期。當(dāng)時我在斯坦福大學(xué)，師從拉斯?波德拉克（Russ Poldrack），他對年輕科研者來說是位絕佳的導(dǎo)師，真正教會了我如何開展高水平的現(xiàn)代科學(xué)研究。他大力倡導(dǎo)開放科學(xué)理念，強調(diào)通過社區(qū)協(xié)作讓整個科研領(lǐng)域共同進步。

這里必須好好感謝拉斯，因為我們最初的合作完全圍繞神經(jīng)成像項目展開。我當(dāng)時對大腦動力學(xué)和動態(tài)網(wǎng)絡(luò)視角很感興趣，而當(dāng)時已有研究者將圖論等工具應(yīng)用于神經(jīng)成像數(shù)據(jù)。邁克爾在這個領(lǐng)域已經(jīng)做了很多開創(chuàng)性工作。

比如霍尼等人（Honey et al.）的論文就是里程碑式的研究*，它讓我們意識到：我們之前分析神經(jīng)成像數(shù)據(jù)時，只是截取10分鐘左右的數(shù)據(jù)做“靜態(tài)快照”，并基于這些快照進行描述；但如果細分數(shù)據(jù)片段會發(fā)現(xiàn)，大腦活動模式其實差異很大。當(dāng)時人們才剛剛開始揭開這層神秘面紗。

* Honey, Christopher J., et al. "Network structure of cerebral cortex shapes functional connectivity on multiple time scales." Proceedings of the National Academy of Sciences 104.24 (2007): 10240-10245. 這篇論文開創(chuàng)性地展示了大腦的結(jié)構(gòu)連接（解剖學(xué)網(wǎng)絡(luò)）如何決定功能連接（動態(tài)活動），并揭示了這種關(guān)系在不同時間尺度上的變化。

我們團隊也做了相關(guān)研究：將圖論工具應(yīng)用到數(shù)據(jù)中，發(fā)現(xiàn)了一些有趣的模式，這些模式會在不同極端狀態(tài)間波動。天啊，我們花了差不多一整年時間，冥思苦想這些大腦圖論特征的波動到底是什么原因?qū)е碌摹?/p>

后來幾經(jīng)周折，我們提出了一個假說：這可能與腦干的上行喚醒系統(tǒng)有關(guān)，該系統(tǒng)向全腦投射神經(jīng)纖維，釋放神經(jīng)遞質(zhì)，進而調(diào)節(jié)不同腦區(qū)之間的神經(jīng)通訊效率。提出這個假說后，我們都很興奮：“哇，這太有意思了?！?/p>

但一旦走到這一步，你就會想：“我只是描述了這個系統(tǒng)，還想通過因果干預(yù)來驗證它?！碑?dāng)時光遺傳功能磁共振成像（opto-fMRI）才剛剛起步，我們認識的研究者中，還沒有人做過藍斑核（大腦中主要的去甲腎上腺素中樞）的刺激實驗。斯坦福有個團隊在未定帶（zona incerta）上做過一些有趣的研究，但藍斑核相關(guān)實驗還是空白。

我們當(dāng)時有兩個備選方案：一是開展藥物功能磁共振成像（pharmacological fMRI）研究——后來我們和桑德拉?紐豪斯（Sandra Newhouse）合作了一個很有意思的項目，讓受試者服用阿托西?。ㄒ环N去甲腎上腺素再攝取抑制劑），觀察大腦活動的變化；二是進行計算建?！@種方法雖然更抽象，需要做很多假設(shè)，但能讓我們直接控制系統(tǒng)中的變量。

我和拉斯商量：“我真的很想嘗試計算建模?！?當(dāng)時有個很酷的工具叫“虛擬大腦”（Virtual Brain），是維克?吉爾薩（Vik Jirsa）的同事佩特拉?里特（Petra Ritter）開發(fā)的，容易獲取，對沒有數(shù)學(xué)背景的人也比較友好。

你可以直接下載它，隨意擺弄各種感興趣的模型，但里面的參數(shù)選擇實在太多，讓人眼花繚亂。我試著搭建了一個簡單模型，我和拉斯也一起做了一個，我們調(diào)整了一個認為與去甲腎上腺素相關(guān)的參數(shù)，也就是S型傳遞函數(shù)的斜率。

我們很快發(fā)現(xiàn)一個問題：“天啊，調(diào)整這個參數(shù)，所有結(jié)果都變了；調(diào)整另一個參數(shù)，一開始沒反應(yīng)，突然又全變了?！蔽覀儺?dāng)時就想：“等等，先停一下！我們需要找個專業(yè)人士來幫我們把這件事做好。”拉斯憑借他的遠見卓識，建議我聯(lián)系邁克爾。說實話，我當(dāng)時特別害怕和他說話，因為我一直把邁克爾奉為偶像。

不過后來我們一起喝了幾次啤酒，那種“偶像濾鏡”就淡了一些（我猜他看我也一樣）。這真是個絕妙的建議：拉斯說“你馬上要回澳大利亞了，去和邁克爾合作吧，咱們把這件事做扎實?！碑?dāng)時邁克爾有個非常優(yōu)秀的博士生馬特?阿伯恩（Matt Aburn），他接手了這個任務(wù)，重新編寫了所有代碼，我們一起把模型逐步完善起來。

這確實是我第一次涉足計算建模領(lǐng)域。我們用的是“菲茨休-納戈莫模型”（FitzHugh–Nagumo model），它是霍奇金-赫胥黎模型（Hodgkin-Huxley model）經(jīng)過兩次簡化后的版本，既保留了神經(jīng)元的核心特性，又足夠簡單，能讓我們專注于調(diào)整少數(shù)幾個參數(shù)。這太奇妙了：你可以操控這些復(fù)雜的方程，微小的參數(shù)變化就能產(chǎn)生可解讀的結(jié)果。

對我來說，這是一個全新的世界，讓我突然領(lǐng)悟到：原來通過這種方式，我們能洞察微觀尺度（這里其實更接近中觀尺度）下的深層機制，并用它來解釋有趣的現(xiàn)象。這和我之前做神經(jīng)成像研究（哪怕是認知任務(wù)相關(guān)的）所使用的“語言”完全不同。

我真的非常感謝邁克爾，那個頓悟的時刻讓我意識到：“哇，我需要學(xué)習(xí)更多這方面的知識。在組建自己的團隊時，我要招一些能幫我把這類研究做好的人?！边@次合作對我的早期職業(yè)生涯來說，是一個巨大的催化劑。邁克爾，不知道你從你的角度看，當(dāng)時的情況是怎樣的？

邁克爾：這個故事揭示了幾個非常重要的洞見。第一，要帶著明確的問題進入建模領(lǐng)域。我們都知道，人類大腦計劃旨在構(gòu)建大腦模型，但一開始并沒有明確“要建模什么問題”。而我和麥克剛開始聊這個項目時，他的目標(biāo)非常清晰：想弄明白調(diào)節(jié)神經(jīng)元群體的神經(jīng)增益，如何影響整個系統(tǒng)的整合與分離。這個問題定義得非常明確。

第二，模型的簡化要恰到好處，不能太復(fù)雜，也不能太簡單。我們沒有用霍奇金-赫胥黎模型（過于復(fù)雜），而是選擇了菲茨休-納戈莫模型，但也沒有用更簡單的模型（否則就完全失去了神經(jīng)元的核心特征）。簡單來說，就是找到建模的“最佳平衡點”。所以，帶著明確的問題、選擇合適復(fù)雜度的模型，這是成功的關(guān)鍵。

另外一點是，如果沒有有經(jīng)驗的人指導(dǎo)，模型可能會和原始系統(tǒng)一樣復(fù)雜。有個說法很形象：“貓的最佳模型就是貓本身，而且最好是同一只貓?！边@顯然是句玩笑話，因為“和貓一樣的模型”與真實的貓復(fù)雜度相當(dāng)，根本沒有建模的意義。

博爾赫斯（Luis Borges）有個短篇小說，講的是制圖師為了繪制世界地圖，不斷增加地圖的復(fù)雜度，最后竟然要繪制一幅與宇宙1:1比例的地圖。這個故事告訴我們：模型可能會過于復(fù)雜，失去其存在的價值。但建模的優(yōu)勢在于，你可以憑借自己的洞見進行簡化和提煉，最終得到一個有效的工具。

而我和麥克、拉斯的合作，恰恰具備了“明確問題”這個前提，所以才能取得不錯的進展，也得出了一些有創(chuàng)新性的洞見。就像那篇論文帶給領(lǐng)域的啟發(fā)：調(diào)節(jié)單個神經(jīng)元的增益，會改變其自身的分岔特性；由于神經(jīng)元具有異質(zhì)性，你不需要讓所有神經(jīng)元都發(fā)生分岔，只要足夠多的神經(jīng)元從一種行為模式轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N，整個神經(jīng)元集群就會發(fā)生相變。這篇論文中，麥克帶來了一個非常精彩的洞見，但接下來你可能會問……

麥克?沙因：邁克爾，我能插一句嗎？我覺得這點值得深入說說。這個發(fā)現(xiàn)對我來說太震撼了，我上一次接觸類似概念還是在高二化學(xué)課上。高二化學(xué)里學(xué)過：給水加熱，它會一直保持液態(tài)，直到溫度達到沸點，突然開始沸騰，這就是相變。我從來沒想過，大腦的底層機制竟然也遵循類似的原理。

我當(dāng)時想驗證的是：如果調(diào)整神經(jīng)增益參數(shù)，再把神經(jīng)模型的輸出轉(zhuǎn)化為類血氧水平依賴（BOLD）信號，是否能觀察到整合-分離網(wǎng)絡(luò)的變化？結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在一定條件下確實可以。

雖然模型很復(fù)雜，有些情況下能觀察到這種變化，有些情況則不能，但邁克爾剛才提到的關(guān)鍵點是：這種變化是“突變”的?？刂茀?shù)的微小平滑變化，會導(dǎo)致序參量的急劇轉(zhuǎn)變。

保羅，這正是你在播客中提到過的“臨界性”概念，而我作為科研者，之前從未接觸過這個術(shù)語。我以前甚至沒聽過“臨界性”這個詞，完全不了解它。對一個充滿好奇心的科研者來說，這簡直是一份禮物，一個你從未想過的概念，竟然能解釋你一直試圖理解的現(xiàn)象。那一刻我真的覺得：“我必須去學(xué)習(xí)更多這方面的知識?！?這有點像“知識的詛咒”：一旦知道了，你就會意識到世界比你之前想象的復(fù)雜得多。

我經(jīng)常對我的學(xué)生說：“試著讓自己感到驚訝，試著走進一個你甚至不知道答案長什么樣的領(lǐng)域。” 這已經(jīng)成為我們團隊的信條。我們努力擁抱那種 “未知的恐懼”，而不是逃避它。邁克爾，我不確定我是否足夠感謝過你，但那次合作讓我以一種清晰易懂的方式，接觸到了一個全新的世界，這對我來說意義非凡。

保羅：我插一句話，得確保我們把核心點說清楚——我好像沒聽到你們具體解釋“上行喚醒系統(tǒng)”，還有那篇論文到底講了什么。我的意思是，它和大腦的具體關(guān)聯(lián)是什么？

麥克?沙因：哦對了！1990年有一篇非常經(jīng)典的論文*，資深作者是塞爾萬-施萊伯（Servan-Schreiber）和約翰?科恩（John Cohen）。他們當(dāng)時試圖解釋心理學(xué)界廣為熟知的“耶基斯-多德森定律”（Yerkes–Dodson relationship）——這個定律說的是，人的表現(xiàn)在中等喚醒水平時最佳：太困倦的話表現(xiàn)不好，太緊張焦慮也不行，只有在中間狀態(tài)時才能發(fā)揮出最佳水平。我們考駕照、參加考試時都有這種體驗。

*Servan-Schreiber, David, Harry Printz, and Jonathan D. Cohen. "A network model of catecholamine effects: gain, signal-to-noise ratio, and behavior." Science 249.4971 (1990): 892-895. 這篇經(jīng)典論文首次提出，兒茶酚胺（如去甲腎上腺素、多巴胺）的作用機制是調(diào)節(jié)神經(jīng)元輸入-輸出函數(shù)的增益，從而改變信噪比，解釋了喚醒度與認知表現(xiàn)之間的倒 U 型關(guān)系。

他們設(shè)計了一個非常精妙的模型：在一個簡單的玩具模型中，用節(jié)點間傳遞函數(shù)的斜率來模擬喚醒水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)斜率處于某個最佳值時，模型對環(huán)境條件的敏感性恰好達到最優(yōu)。這就像一個“工作區(qū)間”，如果偏離這個區(qū)間太遠（無論是往左還是往右），系統(tǒng)就會出問題。而他們正是通過調(diào)節(jié)傳遞函數(shù)的斜率來實現(xiàn)這種模擬的。

我們借鑒了這個思路：我們知道神經(jīng)模型中也存在傳遞函數(shù)，我和邁克爾聊了聊，覺得可以通過調(diào)整這個參數(shù)來驗證假說。但建模時最棘手的一點是“初始值選擇”——你得知道從哪里開始探索：如果一開始就處在錯誤的區(qū)間，再怎么調(diào)整參數(shù)可能都毫無意義。伊芙?馬德（Eve Marder）的研究就是個絕佳例子：溫度處于某個區(qū)間時，系統(tǒng)表現(xiàn)出一種行為；稍微超出這個區(qū)間，行為就會完全不同。我們的核心想法就是把這種數(shù)學(xué)抽象，映射到真實的生物系統(tǒng)中，看看它能不能重現(xiàn)我們在成像數(shù)據(jù)中觀察到的模式。結(jié)果是——可以！而且它還帶來了很多其他有趣的發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)后來又催生了一系列新問題。

保羅：這就是你剛才提到的“臨界性”相關(guān)的研究方向吧？

麥克?沙因：沒錯！這本質(zhì)上是神經(jīng)科學(xué)與非線性動力學(xué)的交叉點——神經(jīng)生物學(xué)和非線性動力學(xué)的碰撞。大腦經(jīng)過億萬年的進化，形成了獨特的細胞結(jié)構(gòu)和功能，而非線性動力學(xué)提供了描述這些功能的“語言”。

在那篇論文之前，我做的大部分研究都只是 “描述系統(tǒng)”：比如哪些信號超過閾值、哪些沒超過，或者系統(tǒng)有哪些狀態(tài)、呈現(xiàn)什么構(gòu)型。但動力系統(tǒng)理論對我來說，是真正的基石，現(xiàn)在已經(jīng)貫穿我所有的研究，它能揭示更深層的問題：基于神經(jīng)元或神經(jīng)元群體已有的信息，或是它們接下來想要實現(xiàn)的目標(biāo)，這些神經(jīng)單元究竟能完成什么？你可以從神經(jīng)元的視角來構(gòu)建問題。

我覺得這種思考太有意思了：比如基底節(jié)的結(jié)構(gòu)和小腦、丘腦截然不同，它們會對動力學(xué)產(chǎn)生怎樣的約束？然后你就會一頭扎進這個奇妙的世界，去猜測系統(tǒng)可能涌現(xiàn)出的特性。這篇論文真的讓我看到了這種研究思路的可能性。

保羅：你們好像還沒提到藍斑核和上行喚醒系統(tǒng)——它們相當(dāng)于這些計算系統(tǒng)的神經(jīng)調(diào)制對應(yīng)物，尤其是在解釋“這和大腦有什么關(guān)聯(lián)”的時候。我記得你們在論文中提出，這個上行喚醒系統(tǒng)會控制大腦在不同狀態(tài)下“接近臨界性的程度”，我理解得對嗎？

邁克爾：我當(dāng)時用的詞可能是“調(diào)節(jié)”（tune），所以不用太糾結(jié)“控制”這個詞。因為這種行為是系統(tǒng)涌現(xiàn)的結(jié)果，所以并不存在一個真正的 “控制器”，更準確地說是“調(diào)節(jié)系統(tǒng)進入不同狀態(tài)”。

保羅：我剛才想到的是控制理論，控制理論里可能會用“控制”這個詞。不過我的問題是，用你的話來說，邁克爾，“誰來調(diào)節(jié)這個調(diào)節(jié)者？”也就是誰來調(diào)節(jié)藍斑核？是饑餓感嗎？這里面是否存在循環(huán)因果關(guān)系？

麥克?沙因：存在！而且是一種良性的循環(huán)因果關(guān)系，這和邁克爾之前提到的“約束閉合”（constraint closure）概念有關(guān)。你可以這樣想象：藍斑核的活動和去甲腎上腺素的釋放，會影響下游所有表達特定受體的靶標(biāo)；任何表達特定受體的神經(jīng)元或神經(jīng)元群體，其興奮性或敏感性都會發(fā)生改變，這些神經(jīng)單元隨后會在龐大的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中競爭，就像一個新物種為了生存而掙扎。

它們通過向其他腦區(qū)投射纖維來爭取“支持”，或者這些投射可能會激活更強的競爭者，最終被更適應(yīng)當(dāng)前任務(wù)的神經(jīng)群體“淘汰”。從某種意義上說，這些競爭帶來的約束，會改變整個網(wǎng)絡(luò)的演化方向。

反過來想，“藍斑核的下游腦區(qū)有哪些？”其實包括很多局部神經(jīng)元群體。邁克爾?布魯查斯（Michael Bruchas）團隊最近在《自然》上發(fā)表了一篇很棒的論文*，他們研究了“藍斑核周圍區(qū)”（peri-LC coeruleus）——一群位于藍斑核下方、與藍斑核緊密相連的γ-氨基丁酸能（GABAergic）神經(jīng)元。

Zhang, Eric T., et al. "Dentate gyrus norepinephrine ramping facilitates aversive contextual processing." Nature Communications 16.1 (2025): 454.

他們發(fā)現(xiàn)，藍斑核周圍區(qū)的不同亞群，在特定行為情境下會抑制藍斑核的靶標(biāo)活動，而且這些亞群還能被不同的神經(jīng)肽激活。這就形成了一個非常復(fù)雜精妙的回路——神經(jīng)化學(xué)信號和電信號共同作用，調(diào)節(jié)大腦不同子系統(tǒng)的激活狀態(tài)，進而為整個系統(tǒng)提供“能量”。

我覺得后續(xù)的研究只會讓這個圖景更復(fù)雜：比如大腦皮層的靶標(biāo)、韁核對島蓋部的輸入等等，這些復(fù)雜性可能會讓人望而卻步。但我們需要的是更多“假說驅(qū)動”的研究：“如果敲除這種受體，會發(fā)生什么？”“如果讓動物從被動狀態(tài)變?yōu)閮?yōu)勢個體，再激活這種神經(jīng)肽，會有什么變化？這種變化是否通過這條回路實現(xiàn)？”

就像邁克爾提到的，我們現(xiàn)在已經(jīng)有了開展這類研究的工具。雖然不容易，但完全可行。所需的技術(shù)已經(jīng)具備，接下來需要時間去不斷完善這些研究。

邁克爾：我還想從另一個角度補充：這些臨界轉(zhuǎn)變（critical transitions）是“信息富集” 的。這一點在我們2018年發(fā)表在《eLife》上的那篇論文（Shine et al., 2018）中有所體現(xiàn)。在后續(xù)的一些圖表中，我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)系統(tǒng)處于不同狀態(tài)的邊界時，其計算能力達到峰值。這種復(fù)雜、富含信息的動態(tài)，是系統(tǒng)自發(fā)涌現(xiàn)的結(jié)果。

你可以想象一個緩慢的反饋回路：如果系統(tǒng)處于“信息匱乏”狀態(tài)（比如噪聲過于平穩(wěn)），就會緩慢提高增益，將系統(tǒng)推向信息富集的臨界狀態(tài)；反之，如果噪聲過高、熵值過大，就會減弱相關(guān)神經(jīng)調(diào)制——

保羅：那這種情況下，是不是需要某個“探測器”來感知噪聲水平？

邁克爾：嗯，需要一個機制來“讀取”系統(tǒng)表現(xiàn)出的行為，并將其作為反饋信號。我稍后再展開說這一點。從系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)的視角來看，我認為“具體是哪條回路并不重要”，它可以通過多種不同的機制實現(xiàn)，但關(guān)鍵在于整體的“信息圖景”：只要存在一個能讀取信息的緩慢反饋回路，系統(tǒng)就會實現(xiàn)“自我調(diào)節(jié)”。這個機制可能是麥克剛才提到的那些，也可能是我們尚未發(fā)現(xiàn)的，但核心原理是一致的。

還有一個重要原理：如果在突觸中加入少量可塑性，即使沒有這些緩慢反饋回路，系統(tǒng)也會開始自組織。在非常普遍的情況下，可塑性與臨界性的結(jié)合，會催生“自組織臨界性”（self-organized criticality）——此時，你不再需要對系統(tǒng)進行任何手動調(diào)節(jié)，因為系統(tǒng)會自行調(diào)節(jié)到臨界狀態(tài)。這是另一個源自物理學(xué)的原理，區(qū)別于“需要手動調(diào)節(jié)的臨界性”，自組織臨界性是系統(tǒng)自發(fā)形成的。

在非常普遍的條件下，只要存在局部可塑性（無需知曉系統(tǒng)全局行為），系統(tǒng)就會涌現(xiàn)出自組織臨界動力學(xué)。事實上，我在2009年就和魯賓諾夫（Rubinoff et al.）等人合作發(fā)表過相關(guān)論文，但這篇論文當(dāng)時被主流神經(jīng)科學(xué)期刊拒之門外，因為它是一篇建模類論文，被認為與當(dāng)時神經(jīng)科學(xué)家關(guān)注的方向無關(guān)?，F(xiàn)在回想起來，還挺有意思的。

麥克?沙因：保羅，在我們實驗室里，這被稱為“布雷克斯皮爾定律”（Breakspear's law），每次我們想到一個新點子，總會發(fā)現(xiàn)邁克爾在15到20年前就已經(jīng)發(fā)表過相關(guān)論文了。

保羅：這也太“過分”了吧，邁克爾！我——

邁克爾：我知道，我現(xiàn)在有點像那種“老學(xué)究”：“嗯，這個想法很有趣，但其實早在……” 不過我一直努力保持謙遜。而且說實話，如果你回頭去看我早年的那些論文，會發(fā)現(xiàn)它們其實并沒有完全闡述我現(xiàn)在的觀點，我現(xiàn)在是在補充很多細節(jié)，而且相較于現(xiàn)代研究的豐富性，那些早期工作其實相當(dāng)粗淺。

保羅：（笑）

邁克爾：如果說我早年的研究有什么價值，那也是因為我從其他人、從這個領(lǐng)域的先驅(qū)們那里學(xué)到了很多，而很多先驅(qū)現(xiàn)在已經(jīng)被遺忘了?，F(xiàn)在人們正在重新發(fā)現(xiàn)那些在80年代、90年代就已出現(xiàn)的前瞻性洞見，而我當(dāng)年正是借鑒了這些思想。

迭代粗?；椒ǖ脑砼c創(chuàng)新

保羅：我之前邀請過幾位嘉賓專門討論“臨界性”。我自己的研究也對這個話題很感興趣，同時還關(guān)注“亞穩(wěn)態(tài)”（metastability），以及臨界性與亞穩(wěn)態(tài)之間的相互作用。我想給大家推薦一篇論文——應(yīng)該是發(fā)表在Nature Reviews Neuroscience上的，漢考克等人2025年的研究*。這篇論文非常精彩，詳細闡述了臨界性、亞穩(wěn)態(tài)和多穩(wěn)態(tài)（multistability）之間的區(qū)別，這些動力系統(tǒng)領(lǐng)域的術(shù)語，很容易讓人陷入晦澀難懂的泥潭（笑）。

Hancock, Fran, et al. "Metastability demystified—the foundational past, the pragmatic present and the promising future." Nature Reviews Neuroscience 26.2 (2025): 82-100.

我們之后或許可以再回到這個話題，但考慮到時間，我想快速推進到六年后的最新研究——我們在之前的對話中已經(jīng)簡要提到過。這項研究由芒恩（Brendan Munn）主導(dǎo)，發(fā)表于 2024年，聚焦“跨尺度組織特性”，其中涉及了我們剛才討論的很多核心原理?；蛟S可以這樣切入：

邁克爾，你研究神經(jīng)團模型（neural mass models）已經(jīng)很多年了。除了神經(jīng)團模型，還有平均場模型（mean-field models）等。你們在2024年的論文中使用了“迭代粗?；椒ā保╥terative coarse-graining procedure），還有一系列相關(guān)分析。你之前提到了主成分分析（PCA），現(xiàn)在還有很多流行的降維技術(shù)，比如其他非線性降維方法。但我剛才提到的神經(jīng)團模型、平均場模型，在某種意義上也是降維技術(shù)。

我希望你能對比一下：神經(jīng)團模型、平均場模型這種降維思路，與PCA等常用降維技術(shù)有什么不同？我覺得神經(jīng)科學(xué)界對神經(jīng)團模型、迭代粗?；@類方法，可能了解得相對較少，也不夠熟悉。

邁克爾：這是一個很大的話題，我盡量簡化說明。核心思路是：“我要在某個特定尺度上研究這個復(fù)雜系統(tǒng)，我會取局部區(qū)域的均值（甚至方差），認為這些統(tǒng)計量能反映系統(tǒng)的核心行為?！蓖ㄟ^不同的方法，我們可以在特定尺度上得到這種“神經(jīng)團”或“平均場”近似。

這個尺度可以是皮層微柱（cortical mini-column）或皮層柱（column），也可以是幾厘米范圍的腦區(qū)。然后，我們就能得到這個局部小系統(tǒng)的“有原則的行為模型”——包括它的輸入、局部運算（通常會包含S型曲線、濾波過程），以及輸出。

麥克之前提到了霍尼2007年的論文。我們在那篇研究中，將數(shù)百個這樣的局部腦區(qū)片段，用當(dāng)時最先進的連接組學(xué)數(shù)據(jù)（connectomics）連接起來——麥克，也就是你說的CoCo數(shù)據(jù)。盡管每個腦區(qū)只有3-4個維度，但現(xiàn)在我們通常會有80、90個，甚至500、1000個這樣的小群體。這樣一來，系統(tǒng)的自由度依然有 3000左右，但此時非線性動力學(xué)開始主導(dǎo)系統(tǒng)行為，同步化原理、底層低維流形開始涌現(xiàn)，而這些都是動力學(xué)自發(fā)產(chǎn)生的結(jié)果。

這里不再需要額外的數(shù)學(xué)工具強制降維：系統(tǒng)自身的對稱性會自發(fā)形成低維流形，并收縮到這些流形上。我們在2016年與羅伯茨（Roberts）合作的研究中，用500個節(jié)點模擬“亞穩(wěn)態(tài)腦波”，發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)最終收縮到8-9個維度，涌現(xiàn)出亞穩(wěn)態(tài)行波、呼吸子（breathers）、旋轉(zhuǎn)波等動態(tài)模式。

保羅：你說的呼吸子，是那種會擴散的類型嗎？

邁克爾：對，是擴散型呼吸子。這些都是應(yīng)用數(shù)學(xué)家在其他復(fù)雜系統(tǒng)中一直在研究的現(xiàn)象。這就是神經(jīng)團模型的核心優(yōu)勢：不再是“人為強制降維”，而是讓系統(tǒng)自身的對稱性完成“自然降維”——這正是它最精妙的地方。

長期以來，這類模型的假設(shè)在很大程度上沒有經(jīng)過直接驗證。我們一直在“大膽假設(shè)”：在這個尺度上，我們可以忽略峰度（kurtosis）、方差（variance）、偏度（skewness）等大量統(tǒng)計矩，只關(guān)注均值和方差就足夠了。但后來我訪問芒恩的團隊時，布蘭登?芒恩（Brendan Munn）提出：“我們可以將迭代粗粒化方法應(yīng)用于全場記錄數(shù)據(jù)”，這讓“大膽假設(shè)”不再必要。

通過迭代粗粒化，我們可以直接分析這些精彩的全場記錄數(shù)據(jù)，提取其統(tǒng)計特征和各階矩。正如麥克在論文中所寫的：單個神經(jīng)元的放電非常稀疏，它們會突然放電，然后長時間不放電，而且很少出現(xiàn)同步放電的情況。因此，單個神經(jīng)元的活動具有很強的峰態(tài)性（kurtotic），且神經(jīng)元之間的相關(guān)性相對較低。

保羅：麻煩簡單解釋一下“峰態(tài)性”（kurtotic），給聽眾科普一下。

邁克爾：峰態(tài)性強的系統(tǒng)，其分布的中心矩很高——簡單說就是“峰值尖銳、尾部肥厚”。系統(tǒng)的大部分活動都集中在均值附近，但偶爾會出現(xiàn)“極端事件”，這些事件與均值的距離，遠遠超出標(biāo)準差所預(yù)測的范圍。

保羅：好的，謝謝解釋。

邁克爾：通過迭代粗?；ê竺纣溈艘矔a充相關(guān)背景），我們可以逐步構(gòu)建系統(tǒng)的統(tǒng)計特征，或者說，讓系統(tǒng)自身的行為來揭示這些統(tǒng)計規(guī)律。我們在研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)尺度上升到中觀層面時，系統(tǒng)的鈣信號活動變得接近高斯分布，峰度（更準確地說是超額峰度）基本消失了。這個中觀尺度并不是很大，只是比微觀尺度高幾個層級而已。這對我來說太有意義了，因為我們多年來一直在做中觀尺度的神經(jīng)團建模。

保羅：大腦中的“中觀尺度”具體指什么？什么樣的范圍算中觀？

邁克爾：幾毫米到幾十毫米的空間范圍。

保羅：原來是空間尺度。我想確認一下：迭代粗?；椒ㄆ鋵嵄举|(zhì)很簡單，對吧？我的理解是，先選一個神經(jīng)元，然后找到和它相關(guān)性最高的另一個神經(jīng)元，將它們配對并疊加活動信號；之后再以這個配對群體為基礎(chǔ)，尋找下一個相關(guān)性最高的信號，不斷重復(fù)這個過程。“迭代粗粒化”聽起來很復(fù)雜，但其實原理很簡單，對嗎？

麥克?沙因：完全正確！其實可以先回溯一下我們是怎么想到這個方法的。科學(xué)中很多有趣的發(fā)現(xiàn)，往往源于分歧，而不是大家一團和氣地互相吹捧。布蘭登加入我的實驗室時，有物理學(xué)背景，之前做過一些很有意思的神經(jīng)科學(xué)應(yīng)用研究，比如分析狨猴丘腦切片細胞的赫斯特指數(shù)（Hurst exponent），所以他對神經(jīng)科學(xué)已經(jīng)相當(dāng)熟悉。

他對大腦工作機制的所有直覺，都來自尖峰放電數(shù)據(jù)。比如這個細胞的放電模式和那個細胞完全不同，而且會隨大腦狀態(tài)變化。而我的直覺則完全基于全腦成像數(shù)據(jù)：BOLD信號平滑起伏，就像潮水涌動或熔巖燈里的液體流動。我滿腦子都是“穩(wěn)健性”這類概念，而他則更關(guān)注“稀疏性”和“效率”。

他剛進實驗室的那陣子，我們在白板前進行了五六次激烈但友好的辯論：“不對，你肯定錯了，不可能是這樣的！”“就是這樣的?！彼麜瘩g：“根本不是你說的那樣。”

保羅：哦，我還以為是有人某天發(fā)表了觀點，然后第二天就引發(fā)了爭論呢。

麥克?沙因：哈哈，要是我們那么聰明就好了。不，保羅，我們不是數(shù)學(xué)家，是生物學(xué)家嘛?？傊?，我們的辯論雖然激烈，但始終相互尊重。后來布蘭登用他獨特的方式想：“管他呢，我要找個方法直接驗證，證明麥克是錯的。這個系統(tǒng)并不是看起來那樣一成不變，而是會隨觀察尺度變化?！?/p>

他之前讀過比爾?比亞萊克（Bill Bialek）的一篇經(jīng)典論文，里面提到了“重整化群”（renormalization group）的概念，其中一種實現(xiàn)方式就是這種粗?；椒?。

*Meshulam, Leenoy, et al. "Coarse graining, fixed points, and scaling in a large population of neurons." Physical review letters 123.17 (2019): 178103. 這篇論文將物理學(xué)中的重整化群方法應(yīng)用于小鼠海馬體的神經(jīng)記錄數(shù)據(jù)。重整化群是一種數(shù)學(xué)工具，用于研究系統(tǒng)在從微觀到宏觀的尺度變換下，其物理規(guī)律如何保持不變。這為理解大腦的無標(biāo)度特性提供了理論基礎(chǔ)。

比亞萊克團隊的做法是在每個層級都進行重整化，這樣就能直接關(guān)聯(lián)不同尺度的特征。但我們的目標(biāo)不是重整化，而是想探究“方差”“時間尺度”這類指標(biāo)隨尺度上升的變化規(guī)律。就像你說的，這個方法其實非常簡單。

首先，獲取所有數(shù)據(jù)，構(gòu)建系統(tǒng)中所有獨立單元（無論尺度大?。┑南嚓P(guān)矩陣；然后按相關(guān)性從高到低排序，將相關(guān)性最高的兩個神經(jīng)元配對，疊加它們的活動信號；之后不斷重復(fù)這個過程。

每一次迭代，都是在現(xiàn)有尺度上向上提升一級。這和“層次凝聚聚類”有點像，但不同之處在于：我們強制自己在每個尺度上只進行一次配對。而層次凝聚聚類的邏輯是：先把神經(jīng)元1和2配對，然后發(fā)現(xiàn)它們和神經(jīng)元3的相關(guān)性最高，就把1、2、3合并，接著再把1、2、3和4合并，直到整個系統(tǒng)聚為一個整體。

層次凝聚聚類確實能找到局部神經(jīng)元群體，但無法告訴我們“方差如何隨尺度變化”。另外一個關(guān)鍵區(qū)別是：物理學(xué)中很多經(jīng)典的粗?；芯浚ū热鐚α黧w運動進行平均場近似）都是 “空間粗?；?，比如把視頻中相鄰的像素合并，然后是4個像素、8個像素、16個像素，直到整個畫面。

而我們的做法完全不同：我們以“時間相似性” 為指導(dǎo)，進行的是“時間粗粒化”，具體用的是皮爾遜相關(guān)系數(shù)。我們很早就發(fā)現(xiàn)一個有趣的現(xiàn)象：粗?；纬傻娜后w并不是大腦中空間上連續(xù)的“塊”，而是很早就出現(xiàn)了跨越解剖學(xué)邊界的分布式網(wǎng)絡(luò)。比如在小巧的斑馬魚體內(nèi)，中腦頂蓋的一部分會和小腦、腦干、端腦連接形成網(wǎng)絡(luò)。

保羅：這些腦區(qū)之間的相關(guān)性都是零滯后的嗎？抱歉打斷一下，我只是好奇——

麥克?沙因：哦，現(xiàn)階段我們用的都是零滯后。我們也嘗試過很多其他方法：比如不用皮爾遜相關(guān)系數(shù)，加入時間滯后，或者用三元組而非成對配對等。但所有嘗試得到的核心結(jié)論都是一致的：不存在所謂的“特權(quán)尺度”。邁克爾提到的“中觀尺度開始呈現(xiàn)高斯統(tǒng)計特征”是準確的，但另一個更有趣的核心發(fā)現(xiàn)是：方差會隨系統(tǒng)規(guī)模呈規(guī)律性縮放。

這種縮放關(guān)系非常精妙。它既不像我們在平均場近似中可能假設(shè)的那樣，系統(tǒng)所有單元的活動都是噪聲（如果是這樣，方差會按特定指數(shù)縮放）；也不是完全沒有獨特信息（即微觀尺度和宏觀尺度的表現(xiàn)完全一致），而是介于這兩個極端之間。

這帶來了一系列非常有趣的直覺啟發(fā)，就像當(dāng)年我們在《eLife》上發(fā)表建模論文時那樣，你會開始思考：“如何構(gòu)建一個具有這種特征的系統(tǒng)？這樣的系統(tǒng)需要具備哪些條件？”我們之前做過很多玩具模型實驗：比如構(gòu)建一個特定規(guī)模的網(wǎng)絡(luò)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它根本不會呈現(xiàn)這種縮放規(guī)律，因為在粗?；叨瘸^網(wǎng)絡(luò)模塊大小時，方差就會像添加隨機噪聲一樣無序縮放。

而現(xiàn)在，我們終于有了一個工具，可以用來探究“真實構(gòu)建的系統(tǒng)（即大腦）究竟是什么樣的”。這也是我之所以興奮的原因：我之前一直從事全腦成像和網(wǎng)絡(luò)建模（比如小世界網(wǎng)絡(luò)等）研究，現(xiàn)在我們可以驗證：這些模型中有多少能重現(xiàn)我們在真實大腦中觀察到的縮放規(guī)律？這真的是一個絕佳的機會——把之前的爭論交給數(shù)據(jù)來裁決，看看最終會導(dǎo)向什么結(jié)論。我完全沒預(yù)料到結(jié)果會是這樣，這個發(fā)現(xiàn)帶來的后續(xù)討論和研究方向，讓我既驚訝又興奮。

邁克爾：我覺得麥克總結(jié)得非常精彩。這個方法的有趣之處在于它極其簡單。本質(zhì)上就是 “二元配對”：每個尺度上只進行成對組合，依此類推即可。直到現(xiàn)在我還在思考一個問題：我們用噪聲模型測試過，想看看這是否是一個 trivial（無足輕重）的結(jié)果，比如只要微觀統(tǒng)計特征滿足某種快速縮放規(guī)律，就會自動出現(xiàn)這種現(xiàn)象？但答案是否定的。

要實現(xiàn)這種縮放關(guān)系，必須存在有序與無序、同步與非同步之間的精妙平衡，這正是大腦正在做的事情，就像麥克描述的那樣，處于一種精準調(diào)節(jié)的狀態(tài)。正因為工具如此簡單，卻能自然浮現(xiàn)出這些深刻的規(guī)律，這正是這個發(fā)現(xiàn)的力量所在。它不是什么高維非線性主成分分析之類的復(fù)雜方法，就是一個非常樸素的工具。

跨物種驗證：

無標(biāo)度特性的普適性

麥克?沙因：我特別想表揚一下布蘭登，他在這個項目上付出了巨大的努力。這是一個典型的例子：他得把復(fù)雜的物理學(xué)概念解釋給我這個非物理背景的人聽，還要應(yīng)付我各種煩人的問題；搞定我之后，又要處理邁克爾的追問，還有其他合作者的各種疑問。這真的是一項艱巨的付出。

而我最喜歡這個研究的一點，也是最令人驚喜的發(fā)現(xiàn)之一：我們挑戰(zhàn)布蘭登用這個簡單方法跨物種驗證。我們從斑馬魚幼魚開始，這個模型太完美了，多虧了合作者伊桑?斯科特（Ethan Scott）提供的數(shù)據(jù)，我們幾乎能看到斑馬魚幼魚全腦的鈣信號活動。

保羅：所以你們選擇這個數(shù)據(jù)集，是因為它能完整呈現(xiàn)全腦的鈣信號活動？

麥克?沙因：完全正確！我們想獲得“覆蓋范圍最廣、分辨率最高”的大腦記錄數(shù)據(jù)。之后布蘭登發(fā)現(xiàn)：“其實還有很多優(yōu)質(zhì)的小鼠數(shù)據(jù)集。” 他找了一系列數(shù)據(jù)集進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了相同的縮放關(guān)系。我們當(dāng)時都驚呆了：“哇，竟然如此！”雖然這次只覆蓋了初級視覺皮層（V1 區(qū)）而非全腦，但能獲取這么多神經(jīng)元的數(shù)據(jù)，已經(jīng)非常驚人了。

接著我們想：“還能拓展到哪些物種？”他又分析了雪貂的數(shù)據(jù)，然后是昆蟲（果蠅），甚至下探到秀麗隱桿線蟲。結(jié)果都發(fā)現(xiàn)了同樣的縮放關(guān)系。這對我來說太有吸引力了：

如果用顯微鏡觀察這些不同物種的神經(jīng)系統(tǒng)，它們的形態(tài)差異大到不能再大：果蠅的神經(jīng)系統(tǒng)中，所有細胞體都像外殼一樣包裹在外部，內(nèi)部全是神經(jīng)纖維網(wǎng)，其突觸結(jié)構(gòu)與哺乳動物的突觸有著本質(zhì)區(qū)別。但不知為何，它們神經(jīng)系統(tǒng)的時間組織模式，竟然與哺乳動物全腦或局部腦區(qū)的規(guī)律完全一致。

我父親是進化生物學(xué)家，我從小就對跨系統(tǒng)發(fā)育的神經(jīng)系統(tǒng)研究懷有深厚敬意。這個結(jié)果讓我不禁思考：“為什么不同物種的大腦都會進化出這樣的組織模式？”答案其實很簡單：世界極其復(fù)雜，包含無數(shù)不同形態(tài)、大小、時長的事物。有些發(fā)生得快，有些慢；有些微小，有些龐大。你永遠不知道下一秒需要應(yīng)對什么。

因此，大腦需要一個能“應(yīng)對一切突發(fā)情況”的系統(tǒng)：它必須對所有不同形態(tài)和尺度的刺激都保持最佳敏感性，這樣當(dāng)環(huán)境變化時，才能迅速利用自身的可塑性或其他內(nèi)在機制，適應(yīng)并解決問題。

我知道這個解釋有些簡化，但這是一個非常值得深入探索的美妙想法。誰能想到，我們從白板前的一場爭論開始，最終會走進這樣一個遠超預(yù)期的研究領(lǐng)域。能參與這項研究、發(fā)表這篇論文，真的非常有意義。

多尺度平衡的核心機制

保羅：讓我試著總結(jié)一下核心結(jié)論，你們倆幫忙糾正一下。在微觀尺度（單個神經(jīng)元或少數(shù)幾個神經(jīng)元），神經(jīng)活動是稀疏的，彼此間的相關(guān)性很低；而當(dāng)尺度擴大到中觀層面時，會出現(xiàn)更穩(wěn)健、相關(guān)性更高的信號。

這一點的好處我們之前聊過，和臨界性有關(guān)。它能讓系統(tǒng)處于臨界狀態(tài)，既擅長整合（協(xié)同工作），又擅長分離（獨立運作）：小尺度上促進分離，大尺度上促進整合。系統(tǒng)就處在這樣一個分岔點或臨界點，能根據(jù)當(dāng)前環(huán)境的需求，靈活轉(zhuǎn)向任意一種狀態(tài)。

麥克?沙因：我想補充一點：這種特性貫穿所有尺度，就像那個古老的“分形自相似”理念，每個層級都需要處于這種平衡狀態(tài)。你不能讓神經(jīng)元變得“過度獨立”：雖然邁克爾之前提到的峰態(tài)分布有肥厚的尾部（存在極端事件），但神經(jīng)元之間確實存在零滯后的時間相關(guān)性，只是絕大多數(shù)情況下相關(guān)性很低而已。

如果我們只以“絕大多數(shù)神經(jīng)元獨立活動”為依據(jù)，可能會認同巴洛（Horace Barlow）的 “有效編碼假說”（Barlow's efficient coding hypothesis），認為“神經(jīng)元不會做和其他神經(jīng)元相同的事。畢竟浪費能量多不劃算”；

但如果我們只測量局部場電位（local field potentials），又會發(fā)現(xiàn)所有信號都高度相關(guān)，進而得出“大腦需要冗余性和穩(wěn)健性，少一個神經(jīng)元沒關(guān)系，還有很多備用的”。而真相是，這兩種情況同時存在：整個系統(tǒng)的精妙之處在于，從微觀到宏觀的所有尺度上，都能同時兼具“效率”（獨立編碼）和“穩(wěn)健性”（協(xié)同冗余）的雙重優(yōu)勢。這真是個太美妙的理念了。

邁克爾：我完全同意。舉個直觀的例子：如果我手里拿著手機，手機突然滑落，皮膚表面單個滑動感受器的放電，就能幫我快速檢測到 “滑落”這個信號。在這類場景中，單個或少數(shù)幾個尖峰放電至關(guān)重要。正因為我們身處這種復(fù)雜的多尺度系統(tǒng)中，才能快速適應(yīng)環(huán)境變化。

但如果每個尖峰放電都如此重要，大腦每秒產(chǎn)生數(shù)十億個尖峰信號，我們根本不可能進行如此有條理的對話。正如麥克所指出的，大腦和其他神經(jīng)系統(tǒng)共享的核心原則是：通過這種 “多尺度平衡”，讓信息能在所有尺度間快速傳遞。

麥克?沙因：這讓我最近和妻子有了些有趣的討論。她聽了很多關(guān)于邪教的播客。從社會層面看，邪教就是一個“與外界隔絕、只沉浸在自己敘事里”的群體，沒有外部輸入。這就像給系統(tǒng)強加了一個固定尺度，不允許其他層面的信號影響它，也拒絕外界的微小提示來糾正方向。

這讓我開始思考：我們現(xiàn)在的互聯(lián)網(wǎng)世界充斥著八卦、“他說她說”之類的言論，我們該如何構(gòu)建更好的溝通環(huán)境，讓大家既能有效交流，又不被小圈子的觀點帶偏？這種跨領(lǐng)域的思考真的很有意思。換句話說，物理學(xué)提供的工具不僅能用來研究大腦，還能分析任何系統(tǒng)。

研究困境與未來方向

保羅：邁克爾，我們只聊了你的一部分研究，還沒提到伊根的“陷阱模型”（Egan's trapping）、圖譜對齊（aligning maps）之類的精彩內(nèi)容?；蛟S我們可以用這個問題收尾：我們聊了現(xiàn)代研究方法和系統(tǒng)思維，但也提到了一切都極其復(fù)雜。對你們倆來說，當(dāng)前最困擾的是什么？面臨的最大障礙是什么？

麥克?沙因：作為團隊負責(zé)人，我的策略是 “貼近學(xué)生和研究團隊的興趣點”，了解他們真正感興趣的方向，讓他們對問題的天然熱情驅(qū)動研究。這樣做的好處是，不需要花太多精力激勵團隊，大家都對自己的工作充滿熱情。但挑戰(zhàn)也隨之而來：我的學(xué)生們都太聰明、太努力了，結(jié)果各自朝著不同的方向探索。

為了能梳理、引導(dǎo)他們的研究，讓成果更深刻、更穩(wěn)健，我必須閱讀大量文獻，跟上他們的思路。我其實很享受這個過程，但這確實是最大的挑戰(zhàn)。整合神經(jīng)科學(xué)需要消化的信息量太大了，這可以說是一個職業(yè)層面的難題。如果有人有訓(xùn)練得很好的ChatGPT，記得告訴我一聲（笑）。

保羅：這確實是個職業(yè)挑戰(zhàn)，謝謝你分享。我知道你手頭事情很多。那在研究或下一個項目上，有沒有什么“要是能有XX就好了”——比如 “要是世界上再多幾個邁克爾，我就能……”之類的愿望？這確實是個職業(yè)挑戰(zhàn)，謝謝你分享。我知道你手頭事情很多。那在研究或下一個項目上，有沒有什么“要是能有XX就好了”——比如“要是世界上再多幾個邁克爾，我就能……”之類的愿望？

麥克?沙因：當(dāng)前最讓我著迷的，是在復(fù)雜行為過程中記錄小腦所有不同類型細胞的活動。小腦是一臺精妙的“神經(jīng)機器”，但由于實際操作上的種種限制，要測量小腦神經(jīng)元并明確它們在復(fù)雜回路中的具體位置，難度極大。

小腦的結(jié)構(gòu)非常卷曲，被壓縮在一個狹小的空間里。就像把一個氣球吹脹后能看到的優(yōu)美紋路，在真實小腦中都深藏在內(nèi)部結(jié)構(gòu)里。如果想理解小腦功能的算法基礎(chǔ)，首先需要對其進行記錄，但這本身就極具挑戰(zhàn)性：小腦位于腦干深處，與許多重要的生理結(jié)構(gòu)緊密相連，物理上很難進行侵入式測量；即便成功記錄，也很難理清信號對應(yīng)的神經(jīng)回路。

不過幾個月前，首爾的一個聯(lián)合團隊發(fā)表了一篇非常棒的論文。他們利用深度學(xué)習(xí)技術(shù)，結(jié)合光遺傳學(xué)：先通過光遺傳學(xué)激活或抑制不同類型的細胞，再用神經(jīng)像素探針記錄信號，然后訓(xùn)練模型學(xué)習(xí)“不同細胞類型對應(yīng)的信號特征”。這樣一來，面對沒有光遺傳學(xué)干預(yù)的新數(shù)據(jù)集，就能通過模型推斷出記錄到的波形來自哪種細胞類型。

這相當(dāng)于在進行峰電位分類（spike sorting）的基礎(chǔ)上，借助深度學(xué)習(xí)的力量提前做出預(yù)判。他們用的是變分自編碼器（variational autoencoder）之類的模型。對我來說，這太令人興奮了：小腦對我而言一直是片“未知地帶”，而我真的很喜歡探索它的奧秘。

保羅：我本來想說，構(gòu)建大腦活動的有用模型時，小腦總是很容易被抽象掉，真是太可惜了。邁克爾，有沒有什么事讓你夜不能寐？除了惦記著第二天去沖浪之外？

邁克爾：其實我今天早上已經(jīng)去沖過浪了，運氣還不錯——

保羅：我就知道——

邁克爾：算是小幸運吧。不過說真的，和麥克一樣，我也面臨一些流程性問題，比如資金、管理之類的，但這些都不值一提。

拋開這些，我現(xiàn)在對系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)和理論神經(jīng)科學(xué)的研究充滿熱情，無論是我們團隊自己的項目，還是合作研究。我們今天聊到的神經(jīng)團模型、神經(jīng)場理論相關(guān)的工作，我覺得現(xiàn)在正是這個領(lǐng)域的黃金時代，非常令人振奮。

我和麥克還有幾篇論文即將發(fā)表，其中一篇是關(guān)于皮質(zhì)-海馬神經(jīng)場建模的，這正是我目前最感興趣的方向：相對低維的海馬體與相對高維的大腦皮層之間的相互作用，如何支撐我們復(fù)雜的認知行為。我對此充滿期待，現(xiàn)在只需要時間把這些研究整理成文，并繼續(xù)向同事們學(xué)習(xí)。

保羅：這正是我工作中最棒的部分。聽起來你們也有同感。你總能不斷學(xué)到超級有趣的東西，永遠不會覺得枯燥，這太美妙了。

對談鏈接：

https://www.thetransmitter.org/brain-inspired/michael-breakspear-and-mac-shine-explain-how-brain-processing-changes-across-neural-population-scales/

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