可有效延長轉(zhuǎn)移性患者生存期！中山大學腫瘤防治中心：靶向結直腸癌轉(zhuǎn)移的新型治療策略

1月3日，中山大學腫瘤防治中心研究團隊在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“Feedback regulation between histone H3 lysine 18 lactylation and TROP2-mediated glycolysis drives metastatic progression of colorectal cancer”， 本研究發(fā)現(xiàn)結直腸癌（CRC）細胞中存在一種自我強化的正反饋循環(huán)，該循環(huán)驅(qū)動了 CRC 的轉(zhuǎn)移性進展。研究人員發(fā)現(xiàn)，CRC 細胞中 H3K18la 水平因 TROP2 表達水平而上調(diào)。TROP2 通過 YBX1-HIF-1α 信號軸促進乳酸的大量生成。抑制糖酵解通量可降低 H3K18 乳酰化水平，并抑制 TROP2 驅(qū)動的結直腸癌肝轉(zhuǎn)移（CRLM）定植和進展。尤其是，TROP2 誘導的 H3K18la 反過來維持 TROP2 表達，形成一個正反饋循環(huán)，進一步加速轉(zhuǎn)移性進展。使用舊的 FDA 批準藥物吖啶黃（acriflavine）進行的 HIF-1α 藥物抑制在多個臨床前模型中抑制了高 TROP2 的 CRLM 進展。綜上，研究人員將 H3K18la 確立為 TROP2 介導的結直腸癌肝轉(zhuǎn)移進展的關鍵表觀遺傳驅(qū)動因素，并提出破壞 H3K18la - TROP2 反饋回路可為結直腸癌轉(zhuǎn)移提供一種新的治療策略。

結直腸癌肝轉(zhuǎn)移：機制探索與治療突破的迫切需求

01

結直腸癌（CRC）是全球第三大常見惡性腫瘤，也是癌癥相關死亡的主要原因。轉(zhuǎn)移是導致這種死亡的主要因素。在結直腸癌中，肝臟是主要的轉(zhuǎn)移器官，約有 50% 的患者在疾病進展過程中會出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。對于結直腸癌肝轉(zhuǎn)移（CRLM）患者，根治性肝切除術在約 50% 的病例中可能提供長期生存的潛力。然而，在初次切除和全身治療后的隨訪期間，超過 60% 的患者會出現(xiàn)復發(fā)。盡管免疫治療取得了進展，但只有約 5% 的轉(zhuǎn)移性結直腸癌病例能從免疫檢查點阻斷（ICB）中獲益，而其余 95% 的患者預后不良，5 年生存率低于 20%，一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，病情就會持續(xù)進展，且沒有治愈性治療選擇。因此，了解導致難治性轉(zhuǎn)移性進展的機制仍是結直腸癌治療的首要挑戰(zhàn)，并有助于識別新的治療靶點。

抑制 H3K18la 可抑制 TROP2 介導的結直腸癌肝轉(zhuǎn)移進展

02

研究人員使用糖酵解抑制劑抑制細胞內(nèi)乳酸生成，以探究抑制結直腸癌細胞中的組蛋白乳酸化是否能抑制由 TROP2 驅(qū)動的其轉(zhuǎn)移進程。體外 H3K18 乳酸化缺失顯著抑制了 TROP2 驅(qū)動的結直腸癌細胞的促轉(zhuǎn)移能力，包括增殖、致瘤性和遷移能力。轉(zhuǎn)移定植是轉(zhuǎn)移進程中的關鍵限速步驟，其中缺氧存在于轉(zhuǎn)移細胞必須克服的肝臟微環(huán)境中。隨后，研究人員將結直腸癌細胞暴露于低氧環(huán)境中，并對乳酸的變化進行了表征。在持續(xù)低氧條件下，TROP2-H 結直腸癌細胞的乳酸生成速度比 TROP2-L 細胞快，且在 24 小時達到峰值。H3K18la 抑制也顯著抑制了低氧條件下由 TROP2 驅(qū)動的結直腸癌細胞的促轉(zhuǎn)移表型。為了表征 H3K18la 在 TROP2 介導的結直腸癌肝轉(zhuǎn)移進展中的作用，研究人員進行了基于脾內(nèi)注射的肝轉(zhuǎn)移定植實驗。通過 Ki-67 免疫組化評估發(fā)現(xiàn)，H3K18la 抑制顯著抑制了 TROP2 高表達驅(qū)動的結直腸癌肝轉(zhuǎn)移病灶的增殖。綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明組蛋白乳酰化在 TROP2 驅(qū)動的轉(zhuǎn)移性進展中發(fā)揮作用，并且抑制 H3K18 乳酰化在實驗模型中能有效抑制 TROP2 介導的肝轉(zhuǎn)移定植。

抑制 H3K18la 可抑制 TROP2 介導的結直腸癌肝轉(zhuǎn)移進展

研究提示

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本研究提示，用吖啶黃抑制 HIF-1α 的藥理作用或許能為改善 TROP2 高表達的結直腸癌轉(zhuǎn)移患者的臨床結局提供一種新方法。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70562

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