胃里的小細菌會引發(fā)帕金森嗎？范安德爾研究所團隊揭示幽門螺桿菌通過炎癥驅(qū)動神經(jīng)退行性變的獨立機制

帕金森病是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，與遺傳和環(huán)境因素的共同作用有關(guān)。流行病學研究已將幽門螺桿菌（Helicobacter pylori, H. pylori）感染與帕金森病風險聯(lián)系起來，但這種關(guān)聯(lián)背后的機制尚不清楚。

2025年12月22日，范安德爾研究所Michael X. Henderson在Journal of Neuroinflammation發(fā)表：Helicobacter pylori infection and α-synuclein pathology drive parallel neurodegenerative pathways in the substantia nigra，揭示了幽門螺桿菌感染與α-突觸核蛋白病理在黑質(zhì)中驅(qū)動平行的神經(jīng)退行性通路。

本研究發(fā)現(xiàn)，慢性幽門螺桿菌感染可引發(fā)持續(xù)的腸道和全身免疫反應，導致輕度腦部炎癥及多巴胺能神經(jīng)元丟失，這一過程獨立于α-突觸核蛋白病理；根除感染可緩解上述神經(jīng)退行性改變。在已存在α-突觸核蛋白“種子”的小鼠模型中，感染并未進一步加重病理或神經(jīng)元損失。結(jié)果表明，幽門螺桿菌可通過非α-突觸核蛋白依賴的炎癥機制增加帕金森病風險，為病原體影響神經(jīng)退行性疾病的機制提供了新見解。

圖一 幽門螺桿菌感染可導致持續(xù)性感染，但可通過三聯(lián)療法根除

為探究慢性幽門螺桿菌（H. pylori）感染對帕金森病相關(guān)表型的影響，作者在小鼠3月齡時分別給予致病性PMSS1菌株或?qū)φ仗幚聿⒆屍渥匀焕匣?月齡；另設(shè)一組在感染1個月后接受三聯(lián)療法根除感染。

腦聲常談建立了多個《動物模型構(gòu)建與行為評估》交流群，群內(nèi)分享各種經(jīng)典和前沿的行為范式，共同交流解決動物實驗中遇到的棘手問題，避坑少走彎路！有需要的老師可以掃碼添加微信進入討論群！

結(jié)果：

PMSS1可在胃部長期定植，而治療組細菌被有效清除。作者假設(shè)H. pylori可能誘導α-突觸核蛋白聚集從而增加帕金森病風險。然而，在持續(xù)感染9個月的小鼠全腦（包括早期受累的迷走神經(jīng)背核DMX）中，未檢測到磷酸化α-突觸核蛋白（pS129）聚集體，而陽性對照（注射α-突觸核蛋白預形成纖維的小鼠）則明顯存在聚集。這表明H. pylori感染并不直接引發(fā)α-突觸核蛋白病理。進一步分析發(fā)現(xiàn)，感染小鼠胃部CD3? T細胞顯著浸潤，提示存在持續(xù)的局部免疫反應。結(jié)合既往證據(jù)，作者認為H. pylori可能通過慢性炎癥，而非α-突觸核蛋白聚集介導神經(jīng)退行性變，從而增加帕金森病風險。

圖二 幽門螺桿菌感染引發(fā)局部炎癥并導致全身性干擾素-γ水平升高

帕金森病患者腦脊液和血漿中多種促炎細胞因子（如TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6）水平升高，而這些因子在幽門螺桿菌感染者體內(nèi)也常升高。為探究感染是否誘發(fā)類似帕金森病的炎癥反應，作者通過多重檢測分析了胃組織、血漿和脊髓中包括IFN-γ、TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-12p70和KC/GRO等因子的水平。

結(jié)果：

幽門螺桿菌感染小鼠胃部多種細胞因子（IFN-γ、TNF-α、IL-1β、IL-2、KC/GRO）顯著升高，三聯(lián)療法可逆轉(zhuǎn)該效應；血漿中僅IFN-γ和KC/GRO升高（部分批次存在差異），其余因子多接近或低于檢測限；脊髓中無論蛋白還是mRNA水平（包括IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-17a、TNF-α）均無顯著變化。綜上，幽門螺桿菌感染引發(fā)胃部長期T細胞浸潤和局部促炎反應，其中IFN-γ可進入循環(huán)系統(tǒng)，其血漿升高程度與帕金森病患者相似，提示感染可能通過外周炎癥間接影響神經(jīng)退行風險。

圖三 幽門螺桿菌感染可導致黑質(zhì)中星形膠質(zhì)細胞活化和輕度神經(jīng)退行性變

先前研究表明，IFN-γ在MPTP或魚藤酮模型中可促進多巴胺能神經(jīng)元死亡且該過程依賴小膠質(zhì)細胞。鑒于幽門螺桿菌感染小鼠血漿IFN-γ升高，作者進一步檢測其黑質(zhì)是否存在膠質(zhì)激活和神經(jīng)元丟失。

結(jié)果：

免疫染色顯示，感染9個月后，小鼠黑質(zhì)星形膠質(zhì)細胞標志物GFAP陽性區(qū)域顯著增加，但小膠質(zhì)細胞（Iba1?）數(shù)量或形態(tài)無變化；值得注意的是，即使根除感染后，GFAP升高仍持續(xù)存在。TH染色顯示，持續(xù)感染小鼠黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元輕度減少，而接受三聯(lián)療法清除細菌的小鼠則未見神經(jīng)元丟失。為排除TH表達下調(diào)而非真正神經(jīng)元死亡的可能，作者進一步用神經(jīng)元標志物HuC/HuD染色，結(jié)果一致：僅持續(xù)感染組出現(xiàn)神經(jīng)元數(shù)量下降，治療組無此現(xiàn)象。由于該模型不伴α-突觸核蛋白病理，提示神經(jīng)元丟失為非α-突觸核蛋白依賴性。考慮到IFN-γ可激活細胞毒性T細胞且帕金森病患者黑質(zhì)常有T細胞浸潤，作者檢測了CD3? T細胞。結(jié)果顯示T細胞整體稀疏，在9個月感染組與對照組間無顯著差異；但在治療隊列中，感染小鼠T細胞浸潤明顯高于對照且三聯(lián)療法可逆轉(zhuǎn)該效應。

圖四 幽門螺桿菌感染不促進α-突觸核蛋白在PFF模型中的傳播

為評估幽門螺桿菌感染是否加劇α-突觸核蛋白病的傳播，作者在1132個腦區(qū)對pS129 α-突觸核蛋白病理進行了全腦定量分析。

結(jié)果：

無論是否感染幽門螺桿菌，注射PFFs的小鼠均在3個月時出現(xiàn)典型病理分布（如皮層、杏仁核、黑質(zhì)等與紋狀體相連區(qū)域），6個月時病理范圍進一步擴展，但感染組與對照組之間無顯著差異。表明幽門螺桿菌感染并不加速α-突觸核蛋白病的進展。作者的研究結(jié)果進一步強調(diào)了腸-腦軸在帕金森病發(fā)病機制中的重要性，其中腸道微生物群和全身性炎癥可能共同營造出有利于神經(jīng)退行性變發(fā)生的環(huán)境。

該研究揭示幽門螺桿菌感染與α-突觸核蛋白病理通過獨立且平行的機制導致黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元退行，前者依賴慢性外周炎癥（如IFN-γ升高和星形膠質(zhì)激活），后者依賴蛋白聚集。這一發(fā)現(xiàn)拓展了對帕金森病多因素致病機制的理解，提示針對感染或炎癥的干預可能在不涉及α-突觸核蛋白病理的患者亞群中具有治療潛力。

文章來源

https://doi.org/10.1186/s12974-025-03596-z

腦聲小店基于深度科研洞察，專注為動物實驗提供"簡器械·精實驗"解決方案。我們突破高精設(shè)備局限，開發(fā)手工定制化儀器及配件，通過科研巧思將基礎(chǔ)工具轉(zhuǎn)化為創(chuàng)新實驗方案。產(chǎn)品涵蓋行為學裝置、操作輔助工具等，使實驗室在保持操作簡效的同時，實現(xiàn)精細化數(shù)據(jù)采集，助力科研人員以創(chuàng)造性思維發(fā)掘簡易儀器的潛在科研價值。