前列腺癌協同靶向治療：打破單藥局限，重塑抗癌格局

全球范圍內，前列腺癌是男性第二大常見確診癌癥，也是第五大死亡原因。雄激素剝奪治療（ADT）是前列腺癌的常用治療方法，但其療效常因耐藥性的產生而受限，導致生存獲益降低。免疫治療在實體瘤治療中顯示出巨大潛力，然而其尚未在前列腺癌患者中展現出具有臨床意義的改善。基于此，探索協同增強前列腺癌免疫治療療效的新策略勢在必行。近期，發表于Nature Reviews Urology的綜述文章《Synergistic targeting strategies for prostate cancer》，系統闡述了免疫治療、靶向治療與基因治療的協同機制，提出全新協同靶向模型，為前列腺癌治療提供了新方向。

三大主要治療手段作為單一療法對前列腺癌的治療效果有限

免疫治療：具有適度抗腫瘤活性，但需突破前列腺癌“冷腫瘤”限制

T細胞生效并殺傷癌細胞需經歷多個步驟，包括抗原呈遞、T細胞活化、遷移與腫瘤部位浸潤、穿越間質最終與腫瘤細胞相互作用并摧毀之，這一過程被稱為“癌癥-免疫循環”。前列腺癌屬“冷腫瘤”，具有低免疫細胞浸潤、低免疫原性反應和低免疫治療應答性。而這種“冷腫瘤”特性阻斷了“癌癥-免疫循環”。雖已開發出免疫檢查點阻斷（ICB）和雙特異性T細胞銜接器（BiTEs）等免疫療法以增強T細胞與腫瘤細胞的相互作用，但T細胞是否被激活、成功浸潤并穿越腫瘤組織間質仍不明確。嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T細胞療法）和部分旨在激活T細胞的癌癥疫苗仍缺乏特異性，限制了其在前列腺癌中的抗腫瘤活性。因此，探索激活免疫抑制性腫瘤微環境（TME）、促進T細胞活化與浸潤、有效增強現有免疫療法的策略可能是未來研究方向。

藥物靶向治療：精準靶向列腺癌進展的關鍵信號通路，但耐藥性有待解決

藥物靶向治療通過阻斷驅動前列腺癌進展的關鍵通路已被廣泛報道，但單一靶向療法通常效果有限且長期使用會誘發耐藥性。絕大多數靶向治療最終會誘導耐藥性產生，其機制可歸因于雄激素受體（AR）蛋白變異、相關基因突變或信號通路間的代償性調節。目前尚無有效方法克服晚期前列腺癌的耐藥性及改善臨床結局，這是所有靶向療法面臨的挑戰。

基因靶向治療：調控基因表達，需提升特異性與療效

基因靶向治療是一種通過遞送外源遺傳物質以修飾具有特定基因改變的宿主靶細胞的方法。癌癥基因靶向治療旨在減緩癌細胞生長或殺死癌細胞。而該療法應用于前列腺癌需解決特異性與療效問題。目前單基因治療已顯示出臨床活性并具有未來發展潛力。因此，靶向治療或基因治療與免疫療法的聯合協同效應值得深入探究。

協同靶向策略：打破局限，重塑抗癌格局

協同靶向治療策略的核心邏輯：1）藥物靶向治療和基因治療可直接破壞前列腺癌細胞，導致抗原和促炎細胞因子釋放，進而促進免疫細胞向腫瘤病灶募集、擴增和浸潤；2）免疫治療增強免疫細胞的活化，通過激活腫瘤特異性免疫反應來破壞腫瘤細胞；3）部分藥物靶向治療和基因治療對促進免疫細胞活化及調節免疫抑制性TME具有直接作用，可協同增強免疫治療的療效。由此提出：免疫治療發揮“外部輔助”作用，而藥物靶向治療和基因治療被視為“內部攻擊”，兩者協同破壞腫瘤細胞。

藥物靶向治療+免疫治療

• 雄激素受體信號抑制劑（ARSIs）+免疫治療：ARSIs被認為是抑制前列腺癌生長和進展的關鍵藥物，多項研究顯示，ARSIs在改善免疫療法效果方面具有積極作用，但臨床前研究表明，在恩扎盧胺耐藥的前列腺癌細胞中，包括α干擾素（IFNα）和γ干擾素（IFNγ）反應、炎癥反應及細胞趨化在內的免疫相關信號通路受到抑制。由于具體機制尚不明確，恩扎盧胺及其他ARSI在前列腺癌免疫調節中的作用仍需進一步探索。

• 靶向表觀遺傳修飾+免疫治療：針對表觀遺傳修飾與免疫療法聯合治療前列腺癌的臨床試驗尚未開展，但多項臨床前研究發現，靶向抑制腫瘤進展的表觀遺傳修飾可通過多種機制在緩解前列腺癌的免疫抑制性TME中發揮重要作用，這或許會推動未來相關治療試驗的進行。

• CDK4和CDK6抑制劑+免疫治療：評估CDK4-CDK6抑制劑與免疫療法聯用的臨床前研究及臨床試驗多集中于前列腺癌以外的實體瘤。但現有證據已證實CDK4-CDK6抑制具有增強免疫促進效應的潛力。目前一項評估阿貝西利聯合阿替利珠單抗治療mCRPC患者療效與安全性的臨床試驗正在進行中，但已停止招募受試者。

• 其他聯合方案，如Wnt-β-連環蛋白+免疫治療及靶向酪氨酸激酶+免疫治療也均在前列腺癌治療中顯示出協同效應，但多數尚未開展臨床試驗。

基因治療+免疫治療

基因療法作為另一種“內部攻擊手段”，已與免疫療法聯合應用于前列腺癌治療中以增強其療效。除直接破壞腫瘤細胞外，基因療法還能增強免疫療法的效果。與靶向治療聯合免疫療法相比，基因療法聯合免疫療法的研究及報道相對較少，但其在前列腺癌治療中具有潛在的臨床活性。聯合方案包括：免疫調節基因療法+免疫治療、糾正性基因療法+免疫治療以及溶細胞性基因療法+免疫治療。

小結

前列腺癌的治療已從“單藥時代”邁入“協同時代”。免疫治療、藥物靶向治療、基因治療的協同，不僅能打破“冷TME”、逆轉耐藥，更能為患者帶來長期生存獲益。隨著臨床研究的深入，協同靶向策略將逐步成為晚期前列腺癌的標準治療，為患者重塑抗癌信心。

參考文獻

Li X, Han Z, Ai J. Synergistic targeting strategies for prostate cancer. Nat Rev Urol. 2025 Oct;22(10):645-671. doi: 10.1038/s41585-025-01042-6. Epub 2025 May 20. PMID: 40394240.

審批編號：CN-174004

有效期：2026-3-15

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