罕見基因突變：大腦生銹與神經(jīng)退行性疾病研究新突破

最近《細胞》期刊發(fā)了篇研究，把神經(jīng)退行性疾病的研究圈子攪得有點熱鬧不是因為找到了什么神藥，而是大家突然發(fā)現(xiàn)，過去幾十年盯著的“兇手”，可能只是個路過的“墓碑”。

這話得從阿爾茨海默病說起，全球幾千萬患者，確診后基本只能看著記憶一點點丟光，藥是真沒什么好用的。

以前研究都圍著大腦里的淀粉樣蛋白斑塊轉，說這玩意兒是罪魁禍首，清掉就行。

結果呢？全球藥企砸了幾千億，上百個臨床試驗，藥是一個接一個失敗。

有神經(jīng)科醫(yī)生私下跟我說，現(xiàn)在圈里都在傳，“斑塊可能只是疾病的墓碑，不是殺人的刀。”

就在大家快泄氣的時候，《細胞》那篇研究突然指了個新方向別盯著細胞外面的斑塊了，看看細胞膜里面吧。

這研究沒追常見病，反而盯上了一種叫SSMD的罕見病全球確診的孩子加起來沒多少，卻藏著大腦“生銹”的秘密。

SSMD這病，1980年第一次被記錄的時候，醫(yī)生都懵了幾個月大的嬰兒，腦袋越漲越小，骨頭也發(fā)育畸形，沒活過幾歲就沒了。

全球確診的到現(xiàn)在也就零星幾個，典型的“醫(yī)學孤兒”。

研究這種病，簡直是在沙漠里找水。

德國亥姆霍茲中心的康拉德博士團隊卻啃了14年，用他的話說，“小概率事件里藏著大規(guī)律，科學有時候就需要跟冷門較勁。”

他們給患兒做了全基因組測序，最后鎖定了GPX4基因。

這基因正常的時候，就像個拿著沖浪板的救生員，在細胞膜上滑來滑去，專清那些會“腐蝕”膜的脂質(zhì)過氧化物。

結果測序發(fā)現(xiàn)，SSMD患兒的GPX4基因少了段“鰭”本來能錨在細胞膜上的疏水性結構沒了，救生員直接從沖浪板上掉水里，漂在細胞質(zhì)里干著急，膜上的過氧化物越積越多。

這些過氧化物攢多了會怎樣？就像鐵放久了生銹，神經(jīng)元膜被自由基啃得千瘡百孔，最后“砰”一下崩解這過程有個名字，叫鐵死亡。

跟細胞凋亡那種“安靜自殺”不一樣，鐵死亡是被氧化“燒”死的，場面要慘烈得多。

研究團隊用干細胞做了個類腦器官，把突變的GPX4基因放進去，結果看著神經(jīng)元一個個“生銹”崩潰，跟SSMD患兒的腦萎縮一模一樣。

顯微鏡下那景象，說實話挺扎心的。

不光阿爾茨海默病，帕金森病、亨廷頓舞蹈癥患者的腦子里，都能找到脂質(zhì)過氧化物堆積的痕跡相當于不同的病，最后都是同一個“兇手”下的手。

最關鍵的是SSMD這個“加速模型”普通阿爾茨海默病發(fā)展要幾十年，SSMD患兒幾個月就走完了全程，等于給科學家開了倍速播放，能清清楚楚看到鐵死亡怎么一步步搞垮大腦。

以前治病思路是“拆墓碑”，現(xiàn)在得改成“防生銹”。

說白了，就是想辦法讓GPX4這種“膜守護天使”重新上崗，或者直接給細胞膜“刷防銹漆”比如用小分子藥物幫著清除過氧化物，或者調(diào)節(jié)鐵離子濃度，別讓它幫著“燒”細胞膜。

有次采訪他，他苦笑說，“同事都笑我們撿芝麻丟西瓜，現(xiàn)在看來，這芝麻里藏著西瓜子?！?/strong>

當然，從實驗室到病床還有老大一段路。

最大的坎是血腦屏障大腦為了防病毒，把很多藥都擋在外面了，怎么讓鐵死亡抑制劑精準進去，還不影響其他器官的鐵代謝，這得慢慢試。

這研究最戳我的，是那句“生命科學里沒有孤立的悲劇”。

SSMD患兒的不幸，卻給幾千萬神經(jīng)退行性疾病患者指了條路。

現(xiàn)在全球還有7000多種罕見病沒藥可治，但誰知道哪個“醫(yī)學孤兒”的基因里，就藏著下一個治療突破呢？

說到底，這次《細胞》的研究不是找到了治愈的藥，而是換了個看疾病的角度從盯著“結果”到關注“過程”，從“清除垃圾”到“守護基礎”。

或許再過十年，我們真能像康拉德博士說的那樣，給大腦裝上“防銹系統(tǒng)”，讓記憶不再被時間“腐蝕”。