達者說丨張瑾教授：新型TROP2 ADC正在改寫乳腺癌治療格局，助力中國患者生存和生活質量雙獲益

編者按

激素受體（HR）陽性乳腺癌是最常見的乳腺癌分子亞型，盡管在內分泌治療（ET）基礎上聯合CDK4/6抑制劑已經廣泛用于早期強化輔助治療和晚期一線治療，但仍有部分患者難以避免復發轉移。近年來，以Dato-DXd（Datopotamab deruxtecan）為代表的新型TROP2 ADC為ET耐藥及化療失敗的患者提供了新的治療選擇，表現了出色的療效、安全性和生活質量。值此之際，特邀天津醫科大學腫瘤醫院張瑾教授解讀循證醫學證據和臨床實踐的變革。

乳腺癌是我國女性發病率最高的惡性腫瘤，HR+乳腺癌是其最常見的分子亞型。首先能否請您介紹一下HR+/HER2-晚期乳腺癌的治療現狀？

張瑾 教授

天津醫科大學腫瘤醫院

HR+乳腺癌約占總體乳腺癌的70%，內分泌治療（ET）是此類患者的基礎，但仍有部分患者可發生ET耐藥進展。對于HR+/HER2-晚期乳腺癌的治療決策，有兩方面的重要考量。首先是提倡晚期患者應該及時進行分子病理檢測，包括評估HER2表達狀態、BRCA突變、PI3K-AKT-mTOR（PAM）通路變異、ESR1突變等，以協助預后判斷和指導治療；再者是要有全面的分層治療思維，例如對于早期治療復發轉移的患者，需考慮在早期治療階段是否接受過CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）的強化輔助治療。

對于HR+/HER2-晚期乳腺癌的治療藥物選擇，目前CDK4/6i＋ET是被臨床廣泛應用的晚期一線治療方案；對于早期或者晚期一線CDK4/6i＋ET治療進展，后線治療包括基于上述分子標志物選擇的靶向治療、新型內分泌治療，以及不同靶點的抗體偶聯藥物（ADC）；此外，對于腫瘤負荷高、需要快速控制疾病的患者，化療仍是重要治療選擇。目前，我們已經積累了較為豐富的循證醫學證據并被納入指南共識中。臨床實踐中需要結合循證醫學證據和患者情況進行個體化治療決策。

Dato-DXd作為一種新型TROP2 ADC，已被證實在ET和一線化療失敗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的治療獲益。能否介紹一下該新型藥物的作用機制？

張瑾 教授

天津醫科大學腫瘤醫院

如前所述，ADC是HR+/HER2-晚期乳腺癌的重要選擇，其中TROP2 ADC是一大類，目前國內外已經有多款TROP2 ADC用于臨床實踐。Dato-DXd是一款非常有代表性的TROP2 ADC，在HR+/HER2-晚期乳腺癌已經有一項3期臨床試驗的循證醫學證據，顯示了積極的療效和安全性。這主要得益于Dato-DXd多方面的藥物作用機制的優化升級。

我們知道TROP2廣泛高表達于腫瘤細胞表面、低表達或不表達于正常細胞表面的跨膜蛋白，除了尿路上皮癌、肺癌等實體瘤以外，HR+乳腺癌和三陰性乳腺癌中的TROP2表達比例也非常高。TROP2與腫瘤的增殖、侵襲、轉移等生物學行為息息相關，也成為ADC研發的理想靶點。

再者，Dato-DXd的藥物抗體比（DAR）優化至4:1，能夠使治療窗最大化并限制藥物毒性；其藥物半衰期長達4.8天，能夠實現Q3W的給藥周期，使得臨床治療更加便捷。此外，Dato-DXd也具有“旁觀者效應”、酶裂解連接子等新型ADC的特點，而且高活性載藥DXd不易與乳腺癌常用化療藥產生交叉耐藥。由此可見，在ADC的幾個關鍵結構中，Dato-DXd都有相較于傳統ADC的升級優化，這也決定了Dato-DXd具備高效、低毒的治療特征。

Dato-DXd在HR+/HER2-晚期乳腺癌領域已經報道了III期TROPIN-Breast01（TB-01）研究，您如何看待其療效和安全性表現？

張瑾 教授

天津醫科大學腫瘤醫院

TB-01研究是一項全球、III期、開放標簽、隨機對照試驗，主要針對內分泌經治后進展且接受過1-2線化療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，按1:1分組后予以Dato-DXd或研究者選擇的化療方案（ICC）。該研究入組包括中國在內20個國家166家中心1003例患者，其中大約80%的患者為CDK4/6i經治人群。研究結果顯示Dato-DXd組相較于化療組的PFS有顯著改善（6.9 vs 4.9個月，HR 0.63，95%CI：0.52–0.76，P＜0.0001）；中國患者的獲益幅度非常大，Dato-DXd組的中位PFS是化療組的近2倍（8.1 vs 4.2個月），疾病進展或死亡風險則顯著降低46%（HR 0.54，95%CI：0.30–0.96，名義P=0.0329）。

在安全性方面，Dato-DXd也表現非常出色，≥3級TRAEs發生率不到化療組的一半（20.8% vs 44.7%），其中≥3級的中性粒細胞減少癥發生率降低了近30倍（1.1% vs 30.8%）；治療耐受性很好，導致治療中斷、減劑量的比例均低于化療組。眼毒性、口腔炎等是其他TROP2 ADC較為受關注的不良事件，但在Dato-DXd治療中發生率非常低。

我們非常欣喜地在TB-01研究中看到，Dato-DXd不僅有明確的PFS獲益，而且治療的安全性、耐受性也很好。這項研究提供了高質量的循證醫學證據，支持將Dato-DXd用于ET和一線化療失敗的HR+/HER2-晚期乳腺癌，能夠為患者提供兼具療效、安全性和生活質量獲益的治療方案。目前該治療適應癥已經在美國FDA、歐盟EMA等國際上獲批，我們期待Dato-DXd進入中國的臨床實踐后，能夠惠及中國的乳腺癌患者。

您認為Dato-DXd將為HR+/HER2-晚期乳腺癌的治療格局帶來怎樣的改變？

張瑾 教授

天津醫科大學腫瘤醫院

基于Dato-DXd在 TB-01 研究中良好的療效和安全性表現，我們非常期望將其作為HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的重要選擇。自從乳腺癌首個ADC類藥物T-DM1獲批以來，ADC正在全面影響乳腺癌的臨床治療格局，從晚期解救治療到早期治療領域均有很多治療研究的應用場景，未來值得進一步研究探索。

就目前而研究，Dato-DXd用于ET和一線化療失敗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者已經有了確切的循證醫學證據支持，并被寫進了國內外的權威指南，包括歐洲腫瘤內科學會（ESMO）、美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）以及中國晚期乳腺癌規范診療指南（ABCC）等。即將全文發表的2025版CBCS指南精要版也提及了將TROP2 ADC作為CDK4/6i經治患者的治療選擇。我們需要基于循證醫學證據，并充分考慮患者的前序治療情況，包括早期（新）輔助治療、晚期一線治療方案以及患者的治療反應、耐受性、生物標志物等。Dato-DXd在ET和一線化療失敗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，除了有明確的PFS獲益以外，安全性、耐受性、生活質量等方面也表現出色，能夠全方位滿足患者晚期治療的需求。我們期待這一新型治療方案能夠深入影響臨床實踐，使更多中國乳腺癌患者獲得及時有效的治療方案。

專家簡介

- 張瑾 教授 -

• 二級教授、主任醫師，博士生導師

• 天津醫科大學腫瘤醫院院長助理

• 中國天津乳腺癌防治研究中心常務副主任

• 天津醫科大學腫瘤醫院乳腺腫瘤三科科主任

• 國務院政府特殊津貼專家

• 第四屆“國之名醫”榮譽稱號獲得者

• ESMO乳腺癌專家委員會委員

• 中國抗癌協會常務理事

• 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會主任委員

• 中國抗癌協會整合乳腺癌委員會副主任

• 中國抗癌協會整合外科治療委員會副主任

• 中國抗癌協會腫瘤多學科診療（MDT）專業委員會副主任委員

• 中華醫學會腫瘤學分會委員

• 中華醫學會腫瘤學分會惡性腫瘤早診早治學組副組長

• 中華醫學會外科學分會乳腺癌學組委員

• 中國醫師協會外科醫師分會乳腺外科專家工作組副組長

• 中國醫師協會腫瘤多學科診療（MDT）專家委員會常委

• 天津市醫學會腫瘤學分會主任委員

• 天津市抗癌協會常務理事

• 天津市乳腺癌質控專家委員會主任

參考文獻：（滑動查看）

[1]Bardia A, Jhaveri K, Im SA, et al. Datopotamab Deruxtecan Versus Chemotherapy in Previously Treated Inoperable/Metastatic Hormone Receptor-Positive Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Breast Cancer: Primary Results From TROPION-Breast01. J Clin Oncol. 2025;43(3):285-296. doi:10.1200/JCO.24.00920

[2]Shusen Wang, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs chemotherapy (CT) in patients (pts) with pre-treated inoperable/metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative (HR+/HER2–) breast cancer (BC): Results from TROPION-Breast01 China cohort. ESMO Asia 2024; Abstract 38MO.

[3]Aditya Bardia; Komal Jhaveri, et al. Abstract GS02-01: Randomized phase 3 study of datopotamab deruxtecan vs chemotherapy for patients with previously-treated inoperable or metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer: Results from TROPION-Breast01. 2023 SABCS GS02-01

[4]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Breast Cancer. Version 4.2025

[5]https://www.esmo.org/guidelines/living-guidelines/esmo-living-guideline-metastatic-breast-cancer/esmo-guidelines-slide-set-metastatic-breast-cancer

審校：Luna

排版：Mythero

執行：Atai

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