上海
【導讀】癌癥相關成纖維細胞（CAFs）在胃癌中的免疫調節作用已被越來越多地認識到。本研究旨在識別特定的CAF亞群，并闡明其免疫抑制作用的機制。
12月21日，南京醫科大學第一附屬醫院研究團隊在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發表了研究論文，題為“CD146+CAFs mediate immunosuppression in gastric cancer via COL4A1: potential therapeutic targets”，本研究中，研究人員對來自 9 對患者匹配的腫瘤組織和相鄰正常組織的 8322 個高質量成纖維細胞進行了分析。鑒定出一種獨特的癌相關成纖維細胞（CAF）亞群，即 CD146+ CAFs。CD146+ CAFs 在腫瘤微環境中顯著富集，并與不良預后和 M2 樣巨噬細胞浸潤相關。腫瘤細胞通過 JAG1-NOTCH3 和 LGALS3-CD146 信號通路促進 CD146+ CAFs 的擴增。從機制上講，NOTCH3 是 CD146+ CAFs 的主要調節因子。腫瘤細胞來源的 JAG1 與 CD146+ CAFs 上的 NOTCH3 結合，觸發 PI3K/AKT 介導的 CD146 轉錄，并增強 COL4A1 的分泌。功能上，CD146+ CAF 衍生的 COL4A1 與巨噬細胞 CD44/IL7R 結合，驅動巨噬細胞向 M2 樣極化，從而抑制 CD8+ T 細胞功能。體內阻斷 CD146 或 COL4A1 可抑制 M2 極化，恢復 CD8+ T 細胞活性，并抑制腫瘤生長。
https://jitc.bmj.com/content/13/12/e013577-36
免疫療法在胃癌治療中的困境與挑戰
01
免疫療法已成為治療多種實體瘤的一種很有前景的治療手段。然而，其在胃癌中的療效有限，未能達到臨床預期。例如，KEYNOTE-061、KEYNOTE-062 和 JAVELIN Gastric 300 等 3 期臨床試驗均未能證明程序性細胞死亡蛋白 1（PD-1）或程序性死亡配體 1（PD-L1）單藥療法在晚期胃癌患者中的療效優于標準化療。此外，在一線化療后使用 PD-L1 抑制劑進行維持治療也未帶來顯著的生存獲益。盡管 PD-1 阻斷與化療的聯合療法在部分患者中改善了預后，但這些獲益僅限于符合嚴格入選標準的亞組患者。腫瘤微環境（TME）內的免疫抑制仍是胃癌免疫治療的主要障礙，這凸顯了闡明其潛在機制的緊迫性。
靶向CD146或COL4A1的中和抗體增強CD8+ T細胞功能并在體內抑制腫瘤生長
02
為了評估 CD146+CAFs 對腫瘤生長的影響以及在體內阻斷 CD146 或 COL4A1 的治療潛力，研究人員將分離出的 CD146+CAFs 與 AGS 細胞（比例為 1：1）皮下共注射到 NCG 小鼠體內，以建立 CDX 模型。隨后，通過尾靜脈向 NCG 小鼠輸注來自健康供體的人類外周血單個核細胞（PBMCs），以重建小鼠的免疫功能，從而在該體內模型中研究人類免疫反應。研究人員將小鼠隨機分組，分別接受腹腔注射抗 CD146 和抗 COL4A1。來自不同供體的 PBMCs 處理的三組腫瘤在腫瘤大小方面沒有顯著差異。
兩種抗體治療均顯著抑制了腫瘤生長。聯合注射使血清中 IL-10 和 TGF-β1 升高（p<0.001），而抗 CD146 或抗 COL4A1 則顯著降低了這兩種因子的水平。機制上，多重免疫熒光分析顯示聯合注射組中 M2 樣巨噬細胞（CD206+）增多（p<0.001），而兩種抗體治療均顯著減少了其數量。相反，抗 CD146 或抗 COL4A1 顯著增強了腫瘤內 CD8+T 細胞的浸潤。經過這些治療后，CD146、NOTCH3、COL4A1 及相關關鍵信號蛋白的表達水平顯著改變。
CD146 或 COL4A1 的中和抗體可增強體內 CD8+ T 細胞的功能并抑制腫瘤生長
這些數據表明，靶向 CD146 或 COL4A1 可通過減少 M2 樣巨噬細胞并增強細胞毒性 T 細胞活性來重新編程腫瘤免疫微環境，支持其作為胃癌新型治療靶點的潛力。
研究意義
03
本研究不僅加深了對胃癌免疫抑制的理解，還為未來的免疫治療提名了有前景的靶點，有可能改善患者的預后。后續研究應優先進行臨床驗證，并探索合理的聯合治療方案以最大限度地提高治療效果。
參考資料：
https://jitc.bmj.com/content/13/12/e013577-36
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