廈門大學(xué)陳毅歆/夏寧邵等合作最新Nature子刊

α皰疹病毒感染的全球流行率與疾病負(fù)擔(dān)，涵蓋人源感染病毒以及動物源感染病毒，凸顯了當(dāng)前對更有效、更通用抗病毒策略的迫切需求。然而，在研發(fā)針對皰疹病毒的廣譜干預(yù)手段方面，至今尚無突破性進(jìn)展。

2025年12月16日，廈門大學(xué)陳毅歆、夏寧邵、鄭清炳、李少偉和國家獸用藥品工程技術(shù)研究中心田克恭共同通訊在nature communications（IF=15.7）在線發(fā)表題為“A broadly neutralizing antibody confers cross-genus protection against alphaherpesviruses by inhibiting gB-mediated membrane fusion”的研究論文。本研究報道了一株靶向α皰疹病毒糖蛋白B（gB）的廣譜中和抗體16F9，該抗體可在小鼠模型中對多種病毒實(shí)現(xiàn)交叉保護(hù)。

在多種雌性小鼠皰疹病毒疾病模型中，16F9均表現(xiàn)出顯著的治療效果。高高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)解析顯示，16F9可結(jié)合于gB蛋白Ⅰ結(jié)構(gòu)域上一個保守的關(guān)鍵脆弱位點(diǎn)。16F9的結(jié)合能夠破壞前體gB蛋白與gHgL蛋白復(fù)合物之間的相互作用，進(jìn)而阻止病毒膜融合并阻斷病毒感染。本研究為推進(jìn)抗病毒策略的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)，同時強(qiáng)調(diào)了靶向gB蛋白的干預(yù)手段在對抗皰疹病毒感染中的應(yīng)用潛力。

皰疹病毒科為雙鏈 DNA 病毒，對全球人類與動物健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。該科病毒分為三個亞科，即嗜神經(jīng)性α皰疹病毒、泛嗜性β皰疹病毒和嗜淋巴性γ皰疹病毒。α皰疹病毒已成為全球性的重大健康挑戰(zhàn)。皰疹病毒是一項重大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，凸顯了對有效疫苗的緊迫需求。然而，目前大多數(shù)皰疹病毒除了VZV外，尚無有效疫苗可用。現(xiàn)有水痘減毒活疫苗與帶狀皰疹重組疫苗雖證實(shí)有效，且仍在基于水痘減毒活疫苗的基礎(chǔ)上持續(xù)改進(jìn)，但仍需開發(fā)新一代疫苗，以延長保護(hù)時效、擴(kuò)大適用年齡范圍。同時，HSV感染因缺乏根治手段與有效疫苗，持續(xù)傳播且難以清除。針對可跨物種傳播并導(dǎo)致人類高死亡率的α皰疹病毒，目前也無相應(yīng)疫苗預(yù)防其人際傳播。在治療方面，臨床常用藥物以阿昔洛韋等核苷類似物為主，但這類藥物存在副作用明顯、易產(chǎn)生耐藥性等缺陷，導(dǎo)致部分皰疹病毒感染面臨無藥可用的困境；且此類藥物僅能抑制病毒復(fù)制，無法阻斷病毒感染，難以阻止病毒潛伏與再激活。因此，研發(fā)可有效阻斷病毒感染的高效廣譜藥物與通用預(yù)防性疫苗，具有至關(guān)重要的意義。

皰疹病毒入侵宿主細(xì)胞，需至少四種核心糖蛋白協(xié)同作用，即糖蛋白B（gB）、D（gD）、H（gH）和L（gL）。其中g(shù)B被認(rèn)為是介導(dǎo)病毒膜融合的關(guān)鍵蛋白，gHgL復(fù)合物則發(fā)揮入侵激活作用，二者均為皰疹病毒疫苗研發(fā)的核心靶點(diǎn)。gB介導(dǎo)病毒包膜與宿主細(xì)胞膜融合，是完成病毒感染的必需環(huán)節(jié)；若缺失gB，病毒將完全喪失感染能力，足見其在病毒感染中的核心地位。多數(shù)α皰疹病毒依賴gD結(jié)合宿主受體啟動感染，僅VZV不編碼gD；gD與受體結(jié)合后，進(jìn)一步促進(jìn)gHgL異二聚體激活gB的膜融合功能。但這一機(jī)制并非絕對，如PRV可通過其他包膜糖蛋白的代償性突變，在缺失gD、gL或gHN端結(jié)構(gòu)域的情況下仍能感染細(xì)胞。

廣譜中和抗體的研究為通用疫苗的開發(fā)帶來曙光。鑒于gB和gHgL復(fù)合物在病毒入侵中的關(guān)鍵作用及跨物種保守性，二者成為相關(guān)研究的重點(diǎn)方向。但目前具有跨物種中和活性的皰疹病毒廣譜中和抗體仍鮮有報道。gB因功能關(guān)鍵且結(jié)構(gòu)保守，是研發(fā)廣譜中和抗體的理想靶點(diǎn)；靶向gB的抗體研究已顯示出對抗HSV、VZV、人巨細(xì)胞病毒（HCMV）和EB病毒（EBV）等多種皰疹病毒的潛力，證實(shí)其在阻斷病毒感染的抗病毒策略開發(fā)中的價值。然而，已報道的gB靶向中和抗體均具有物種特異性，其識別表位多位于gB五個結(jié)構(gòu)域中的Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ區(qū)。盡管這些表位區(qū)域的結(jié)構(gòu)具有保守性，理論上具備開發(fā)廣譜中和抗體的潛力，但相關(guān)研發(fā)仍面臨諸多挑戰(zhàn)。

抗體16F9抗皰疹病毒的中和機(jī)制（摘自Nature Communications

本研究鑒定出一株靶向皰疹病毒gB蛋白的廣譜中和抗體16F9，該抗體可結(jié)合并中和α皰疹病毒亞科中單純皰疹病毒屬與水痘病毒屬的多種病毒。動物實(shí)驗顯示，16F9對PRV所致病毒性腦炎、HSV-1所致病毒性腦炎、角膜炎、皮膚皰疹，以及HSV-1/2所致新生兒皰疹感染均具有顯著的治療保護(hù)作用。結(jié)構(gòu)解析表明，16F9靶向gBⅠ結(jié)構(gòu)域上的α皰疹病毒通用表位，通過抑制病毒入侵關(guān)鍵的gB構(gòu)象變化，阻斷gHgL與gB的相互作用，展現(xiàn)出廣闊的治療應(yīng)用前景。綜上，本研究提示，基于gB開發(fā)的廣譜治療藥物或通用疫苗，有望成為對抗皰疹病毒感染的有效策略。

https://doi.org/10.1038/s41467-025-66099-8