大環內酯類抗生素在肺炎支原體肺炎中的合理應用

肺炎支原體肺炎

肺炎支原體肺炎(Mycoplasmal Pneumoniae Pneumonia，MPP)：也叫支原體肺炎，是由肺炎支原體引起的呼吸道和肺部的急性炎癥改變，具有傳染性，可通過飛沫及直接接觸傳播，一般好發于兒童及青年人群。支原體肺炎約占非細菌性肺炎的1/3以上，或各種原因引起的肺炎的10%。秋冬季節發病較多，但季節性差異并不顯著。大部分患者預后良好，少部分患者可出現重癥肺炎。

兒童機體發育尚不完善，抵抗力低，呼吸道防御能力弱，肺炎發病率及病死率均較高，故易受感染，危害嚴重。全球每年有超過兩百萬年齡<5歲的兒童死于肺炎，約占該年齡段兒童死亡人數的1/5，是兒童死亡的主要原因。

支原體肺炎的臨床表現

支原體肺炎的主要臨床一般表現為發熱，熱峰38-39℃，熱型不定，熱程1-12周；畏寒、乏力、頭痛、咽痛；惡心、嘔吐和腹瀉等。呼吸道癥狀主要體現在咳嗽，初為干咳，后為頑固劇咳或百日咳樣的咳嗽，同時伴有少量粘液痰或無痰，偶有咯血。嬰幼兒表現為喘憋或呼吸困難。肺部X線特征象較明顯，肺部體征相對較少。

從病原學的角度上講，引起人類呼吸道感染的支原體是MP，支原體是能在無細胞培養基上生長繁殖的最小的微生物，大小介于細菌和病毒之間（0.15-0.3um），無細胞壁、無鞭毛、無動力、著色難，有膜及胞漿抗原。MP是引起兒童和青壯年呼吸道感染和全身性病變的常見原因。呼吸道上皮細胞的吸附作用讓MP進入下呼吸道后黏附在氣道上皮細胞表面，從而使黏膜上皮被破壞，纖毛運動喪失或纖毛脫落、粘膜下細胞浸潤。

從病理學的角度上講，肺部病變主要為間質性肺炎、支氣管肺炎和急性支氣管肺炎。其主要特征為肺泡內出現少量滲液,也可見灶性肺不張和氣腫，間質常有炎性細胞浸潤；支氣管粘膜上皮脫落、壞死及中性細胞浸潤；胸膜有纖維滲出性炎癥；中樞神經受累者可有腦膜炎、腦炎及脊髓炎；心臟疾病患者可見心肌、心包炎癥；尸檢病例發現有DIC、管內有血栓形成和栓塞。

支原體肺炎的治療

小兒MP肺炎的治療與一般肺炎的治療原則基本相同，采取綜合治療措施。

一、一般治療

⑴呼吸道隔離

由于支原體感染可造成小流行，且患兒病后排支原體的時間較長，可達1～2個月之久。嬰兒時期僅表現為上呼吸道感染癥狀，在重復感染后才發生肺炎。同時在感染MP期間容易再感染其它病毒，導致病情加重遷延不愈。因此，對患兒或有密切接觸史的小兒，應盡可能做到呼吸道隔離，以防止再感染和交叉感染。

⑵護理

保持室內空氣新鮮，供給易消化、營養豐富的食物及足夠的液體。保持口腔衛生及呼吸道通暢，經常給患兒翻身、拍背、變換體位，促進分泌物排出、必要時可適當吸痰，清除粘稠分泌物。

⑶氧療

對病情嚴重有缺氧表現者，或氣道梗阻現象嚴重者，應及時給氧。其目的在于提高動脈血氧分壓，改善因低氧血癥造成的組織缺氧。給氧方法與一般肺炎相同。

二、對癥處理

⑴祛痰

目的在于使痰液變稀薄，易于排出，否則易增加細菌感染機會。但有效的祛痰劑甚少，除加強翻身、拍背、霧化、吸痰外，可選用必嗽平、痰易凈等祛痰劑。由于咳嗽是支原體肺炎最突出的臨床表現，頻繁而劇烈的咳嗽將影響患兒的睡眠和休息，可適當給予鎮靜劑如水合氯醛或苯巴比妥，酌情給予小劑量可待因鎮咳，但次數不宜過多。

⑵平喘

對喘憋嚴重者，可選用支氣管擴張劑，如氨茶堿口服，4～6mg/(kg·次)，每6h1次；亦可用舒喘靈吸入等。

三、抗生素的應用

大環內酯類抗菌藥物為目前治療兒童MPP的首選抗菌藥物。該類藥物與MP核糖體50S亞基的23S核糖體的特殊靶位及某種核糖體的蛋白質結合，阻斷轉肽酶作用，干擾mRNA位移，從而選擇性抑制MP蛋白質的合成。包括第1代紅霉素；第2代阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素；第3代酮內酯類如泰利霉素(telithromycin)、塞紅霉素(cethromycin)等，用于MP治療的主要是第1代和第2代大環內酯類抗菌藥物，第3代尚未用于兒童MP治療。阿奇霉素每日僅需1次用藥，使用天數較少，生物利用度高以及細胞內濃度高，依從性和耐受性均較高，已成為治療首選[10]。阿奇霉素用法：10 mg/(kg·d)，qd，輕癥3 d為1個療程，重癥可連用5～7 d，4 d后可重復第2個療程，但對嬰兒，阿奇霉素的使用尤其是靜脈制劑的使用要慎重。紅霉素用法：10～15 mg/(kg·次)，q12 h，療程10～14 d，個別嚴重者可適當延長。停藥依據臨床癥狀、影像學表現以及炎性指標決定，不宜以肺部實變完全吸收和抗體陰性或MP-DNA轉陰作為停藥指征。

注射用乳糖酸紅霉素

一、紅霉素的結構特點、抗菌機制

由紅霉素鏈霉菌產生紅霉素是由紅霉素鏈霉菌所產生的14元環大環內脂系代表性抗菌素。紅霉素主要是抑制細菌蛋白質合成。其機制為不可逆地結合到細菌核糖體50S亞基的靶位上，14元大環內酯類阻斷肽酰基t-RNA移位，而16元大環內酯類抑制肽酰基的轉移反應，選擇性抑制細菌蛋白質合成。

二、紅霉素的抗菌譜

三、紅霉素體內代謝過程

四、藥代動力學

乳糖酸紅霉素靜脈滴注后立即達血藥濃度峰值，血漿半衰期約為2小時，24小時內靜滴2g，平均血藥濃度為2.3～ 6.8mg/L，有個體差異。

乳糖酸紅霉素除腦脊液和腦組織外，廣泛分布于各組織和體液中，血清濃度高，在皮下組織、痰及支氣管分泌物中的濃度也較高，痰中濃度與血藥濃度相仿;在胸、腹水、膿液等中的濃度可達有效水平。紅霉素主要在肝中濃縮和從膽汁排出。

本品不易透過血腦屏障，腦膜有炎癥時腦脊液中濃度僅為血藥濃度的10%左右。可進入胎血和排入母乳中，胎兒血藥濃度為母體血藥濃度的5%～20%，母乳中藥物濃度可達血藥濃度的50%以上。

五、資格優勢

六、國家基本藥物臨床應用指南多次推薦

指南的法定意義

1、用藥指南是指導和規范廣大醫務工作者，特別是基層醫療衛生工作者診療行為的法定依據 ；

2、要求加強指南的宣傳培訓，指導臨床科學診療、合理用藥，規范處方行為。

指南附件七 兒童感染性疾病的預防和治療（從中截取的圖片）

近年來, 肺炎支原體感染有逐年增加趨勢, 且嬰幼兒感染比例亦有增多趨勢，并可累及多個系統, 其治療方案也越來越受到醫生的重視。

MP感染的特點是應用大環內酯類藥物的療效顯著,,但療程長達2～4周, 患兒的耐受性和依從性相對較差, 因此對于MP肺炎實施抗生素序貫療法是大勢所趨。

對于病情較重的小兒MP肺炎, 早期多有支原體血癥, 因此, 宜靜滴血清濃度較高的紅霉素, 而不用只能維持高組織濃度的阿奇霉素, 以迅速殺滅肺炎支原體, 當控制住患兒的癥狀后, 再改用口服阿奇霉素進入序貫治療。

紅霉素、阿奇霉素序貫治療小兒肺炎支原體肺炎療效確切

選擇符合MPP診斷標準的住院患兒196例，隨機分為觀察組及治療組。

觀察組給予紅霉素15～30mg/( kg ·d) ,靜脈滴注,每日1次,直至體溫降至正常，繼而給予阿奇霉素10mg/kg /d 口服, 每日1次, 連用3d，停4d，共用 2～3 個療程。

對照組應用阿奇霉素 10mg/kg /d, 靜脈滴注, 每日1次, 連用3d, 停4d, 體溫降至正常后改為口服阿奇霉素, 劑量和用法同靜脈, 共用 2～3 個療程。

結果顯示治療組體溫恢復正常時間、呼吸道癥狀消失時間、肺部羅音消失時間、平均住院天數均短于對照組。

結論：采用紅霉素、阿奇霉素序貫治療MP肺炎療效好、經濟、簡單易行、依從性好。

大環內酯序貫療法在兒童肺炎支原體肺炎治療中療效確切，依從性好。

將135例急性期中度MPP患兒隨機分為兩組, 治療組采用紅霉素 -阿奇霉素序貫療法 ;對照組給予紅霉素靜脈滴注 。（治療組：采用序貫療法, 先予紅霉素30mg/(kg·d),1次/d，靜脈滴注, 連用5～7d, 待病情改善后, 改為阿奇霉素口服10mg/(kg· d), 1次/d, 連服3d停4d為一個周期, 共2～3個周期。）

大環內酯類抗生素是治療兒童 MPP的首選藥物。兩組均取得良好療效, 總有效率比較, 差異無統計學意義 ;但治療組不良反應發生率明顯低于對照組, 差異具有統計學意義。

結論：序貫療法治療兒童 MPP療效滿意, 不良反應少, 依從性好, 值得臨床推廣應用。

這些觀察結果均提示, 對于較嚴重的小兒MP感染先采用靜滴紅霉素, 待體溫下降后改口服阿奇霉素, 效果顯著, 且可縮短治療天數, 從而減少靜脈用藥時間, 提高了患兒用藥的依從性, 并降低了治療的成本, 因此, 具有較好的臨床實用價值。此法安全、依從性好、方便、經濟、簡單易行, 是一種值得臨床推廣的治療方法。

抗炎及對免疫功能的影響

大環內酯類對于CAP患者雙重治療作用---抑制細菌生長和炎癥反應

大環內酯類藥物的抗炎機制

紅霉素在肺炎治療方面療效較佳

喘息性肺炎患兒60例，隨機分為兩組，對照組給予青霉素靜點，研究組采用紅霉素靜點30mg/kg.d；兩組患兒均給予止咳、平喘及對癥治療。比較兩組患兒癥狀恢復情況、咳嗽持續時間肺啰音消失時間以及平均住院時間。

紅霉素對流感桿菌與鏈球菌均有顯著的殺菌作用，而且可明顯改善患兒呼吸道過敏癥狀，具有免疫抑制功能；紅霉素藥物能夠通過抑制患兒的氣管平滑肌達到抑制支氣管收縮的效果，有直接的抗炎作用。

結論：紅霉素可有效提高喘息性肺炎患兒治療效果值得臨床推廣。

大環內酯類抗生素抗炎/免疫調節作用

小劑量紅霉素長期治療，具有抗感染、免疫調節作用。小劑量紅霉素可用于治療氣道疾病如支氣管擴張癥、彌漫性泛細支氣管炎、肺移植后閉塞性細支氣管炎綜合征、重度哮喘【1】。對隱源性機化性肺炎和脫屑性間質性肺炎有療效【2】。

用法：小兒劑量為紅霉素3~5mg/(kg.d)。成人每日口服紅霉素400mg或600mg；克拉霉素200mg/d或400mg/d，或羅紅霉素150mg/d或300mg/d,口服。阿奇霉素5~10mg/(kg.d),服3天，停4天。

大環內酯類抗生素可抑制BOOP前炎癥因子產生，小劑量的抗炎作用和抗菌活性無關，因為小劑量時大環內酯類的濃度太低了，不足以發揮抗微生物的作用。

療程：臨床的治療反應多在開始治療的2或3個月明顯。一般治療至少需要維持6個月以上【3】。

美羅藥業股份有限公司

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