靶向分泌自噬！南京市口腔醫(yī)院：治療侵襲性口腔鱗癌有前景的策略

【導(dǎo)讀】最差的浸潤模式（WPOI）是口腔鱗狀細(xì)胞癌（OSCC）中一個重要的組織學(xué)預(yù)后指標(biāo)，但導(dǎo)致高 WPOI 的潛在機制仍不清楚。

近日，南京市口腔醫(yī)院研究團(tuán)隊在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“Hypoxia-induced secretory autophagy in cancer-associated fibroblasts promotes ECM remodelling through serglycin secretion in oral squamous cell carcinoma”，本研究中，單細(xì)胞 RNA 測序（scRNA-seq）顯示，在高 WPOI（4 - 5）的口腔鱗狀細(xì)胞癌（OSCC）組織中，癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）顯著富集，尤其是表達(dá) SRGN 的肌成纖維細(xì)胞亞群。在低氧條件下，CAFs 將 SRGN 分泌從傳統(tǒng)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng) - 高爾基體途徑切換到依賴自噬體形成但獨立于溶酶體降解的非傳統(tǒng)分泌自噬途徑。分泌的 SRGN 直接與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）中的MMP2和MMP9相互作用，增強 ECM 重塑和 OSCC 的侵襲和遷移。在體內(nèi)，無論是通過基因敲除 CAFs 中的 SRGN 還是通過藥物抑制自噬，均顯著抑制腫瘤生長，抑制膠原蛋白 I 的降解，并恢復(fù) E-鈣粘蛋白的表達(dá)。靶向分泌性自噬或絲甘素原糖蛋白的治療策略有望成為侵襲性口腔鱗狀細(xì)胞癌的一種有效療法。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70556

口腔鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后與浸潤模式關(guān)聯(lián)研究

01

口腔鱗狀細(xì)胞癌（OSCC）是頭頸部癌癥的主要類型，在 2020 年約占新診斷癌癥病例的 2%，并導(dǎo)致 1.8%的癌癥相關(guān)死亡。研究人員建立了口腔鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后的風(fēng)險分層模型，其中包括浸潤模式（POI）——這是在宿主-腫瘤邊緣處腫瘤侵襲的一種組織學(xué)測量指標(biāo)。浸潤模式有五種類型，前三種為低侵襲性，而后兩種則具有更廣泛的浸潤模式，這也代表著更高的侵襲程度。最差的浸潤模式（WPOI）被定義為每位患者的最高得分，是早期口腔鱗狀細(xì)胞癌最可靠的預(yù)后指標(biāo)。

CAFs 通過體內(nèi)分泌性自噬促進(jìn)腫瘤侵襲和細(xì)胞外基質(zhì)降解

02

為了評估癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）對體內(nèi)腫瘤侵襲的影響，研究人員使用裸鼠建立了原位異種移植模型，將其隨機分為四組：（a）CAL27；（b）CAL27 + 野生型 CAF；（c）CAL27 + 用 3-MA 處理的野生型 CAF；（d）CAL27 + SRGN 基因敲除型 CAF。兩周后，腫瘤分析顯示，與單獨的 CAL27 相比，野生型 CAF 顯著促進(jìn)了 CAL27 腫瘤的生長，但這種促進(jìn)作用被 3-MA 或 SRGN 基因敲除顯著抑制。組織學(xué)分析表明，（b）組顯示出核異型性、去分化和中心壞死，表明其增殖、侵襲潛能和惡性程度更高。通過免疫組化染色評估了每組腫瘤的侵襲潛能。結(jié)果表明，在（b）組中，E-鈣粘蛋白表達(dá)顯著下調(diào)，膠原蛋白 I 明顯降解，并且在壞死區(qū)域觀察到廣泛的 MMP2/MMP9 浸潤，這與活躍的細(xì)胞外基質(zhì)重塑區(qū)域一致，表明侵襲性增強。然而，這種增強的侵襲性可以通過 3-MA 處理或 SRGN 基因敲除逆轉(zhuǎn)。值得注意的是，盡管體外實驗表明，3-MA 對自噬的抑制作用在藥物撤除后 24 至 48 小時內(nèi)減弱，但其在體內(nèi)的抑瘤效果卻持續(xù)存在。通過酶聯(lián)免疫吸附測定分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，即使自噬流已恢復(fù)，癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）仍顯著抑制了硫酸軟骨素蛋白聚糖（SRGN）的分泌能力。綜上所述，這些結(jié)果表明，CAFs 通過自噬介導(dǎo)的 SRGN 分泌促進(jìn)口腔鱗狀細(xì)胞癌（OSCC）在體內(nèi)的生長和侵襲，并且靶向這一途徑的短期干預(yù)能夠產(chǎn)生持久的抑瘤效果。

CAF 衍生的 SRGN 通過自噬分泌促進(jìn)腫瘤侵襲和細(xì)胞外基質(zhì)降解

結(jié)論

03

總之，本研究揭示了在低氧口腔鱗狀細(xì)胞癌（OSCC）微環(huán)境中，由癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）分泌的關(guān)鍵細(xì)胞因子 SRGN 通過自噬依賴性途徑進(jìn)行分泌。在 WPOI 4–5 型 OSCC 中，開發(fā)有效的策略來敲低 SRGN 可能有助于克服由 SRGN 分泌所誘導(dǎo)的腫瘤進(jìn)展。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70556

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