Commun Biol|山東師范大學何洪彬/王洪梅揭示CD97通過下調(diào)STING抑制抗病毒免疫反應的新機制

近日，山東師范大學何洪彬/王洪梅團隊在國際知名期刊Communications Biology在線發(fā)表題為“Inhibition of STING-mediated antiviral innate immunity activation by CD97 via modulation of ER-phagy”的研究論文。該研究在團隊前期發(fā)現(xiàn)——CD97抑制RIG-I介導的天免疫反應促進RNA病毒復制（Cellular & Molecular Immunology, 2023, 20 (12)）、病毒利用CD97侵入宿主細胞（Veterinary Microbiology, 2025,308）及血根堿通過下調(diào)CD97表達抑制牛副流感3型病毒復制（Veterinary Microbiology, 2025,311）的基礎上，進一步揭示了CD97在調(diào)控抗DNA病毒天然免疫中的作用。這項工作不僅為理解天然免疫調(diào)控機制提供了新視角，也為抗病毒藥物研發(fā)提供了潛在的參考靶點。

cGAS-STING信號通路是宿主細胞抵抗DNA病毒感染的核心天然免疫機制。當DNA病毒侵入時，其釋放的胞質(zhì)DNA被cGAS識別并催化生成第二信使cGAMP。cGAMP激活STING蛋白，進而招募TBK1激酶磷酸化IRF3，誘導I型干擾素和大量干擾素刺激基因的表達。這些效應分子建立廣泛的抗病毒狀態(tài)，能夠從病毒進入、基因組復制到病毒組裝等多個環(huán)節(jié)抑制DNA病毒的復制。該通路不僅是啟動早期抗病毒防御的關鍵開關，也是連接天然免疫與適應性免疫的重要橋梁，對控制DNA病毒感染至關重要。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬（ER-phagy）是由多種信號觸發(fā)的關鍵穩(wěn)態(tài)過程，在調(diào)控天然免疫和病毒復制中發(fā)揮重要作用。然而，宿主蛋白如何通過ER-phagy在病毒感染期間調(diào)控天然免疫反應，其機制尚未完全闡明。本研究發(fā)現(xiàn)，CD97可在DNA病毒感染后通過啟動ER-phagy，促使STING蛋白降解，進而抑制由STING介導的針對DNA病毒及胞質(zhì)DNA的I型干擾素反應，最終促進單純皰疹病毒1型（HSV-1）的復制。在機制層面，研究篩選出調(diào)控ER-phagy的自噬受體FAM134B。進一步的實驗表明，敲除FAM134B或突變STING與FAM134B的結合結構域，均可阻斷CD97通過ER-phagy降解STING的過程，說明CD97通過FAM134B誘導的ER-phagy降解STING。值得注意的是，CD97缺陷小鼠表現(xiàn)出更強的I型干擾素反應，并對HSV-1感染具有更高的抵抗力。此外，研究發(fā)現(xiàn)使用小分子化合物血根堿抑制CD97，能有效抑制HSV-1的復制。

綜上，本研究闡明了CD97通過介導STING的ER-phagy依賴性降解來抑制天然免疫的新通路。該機制的系統(tǒng)揭示，不僅拓展了宿主免疫調(diào)控的認知框架，也為開發(fā)以CD97為靶點的抗DNA病毒療法提供了直接的理論基礎與候選策略。

山東師范大學生命科學學院青年教師常化松為論文第一作者，何洪彬教授、王洪梅教授為共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金（32373000, 32072834, 31972665）、泰山學者攀登計劃專家（tspd20181207）等項目的資助。

原文DOI: 10.1038/s42003-025-09380-2

本文編輯：Chem LT