加法or減法？四專家共論肺癌EGFR突變破局之道 | 直播回顧

整理者：雨過天晴

審核人：鄭迪教授、胡威教授、王季穎教授、苗茜教授、鷹版

在肺癌領(lǐng)域，EGFR突變患者的一線治療以及耐藥之后的治療，一直是醫(yī)生和患者們共同面臨的挑戰(zhàn)。近年來，從各種新的藥物問世到聯(lián)合治療策略的深度探索，治療手段也變得越來越豐富，為患者帶來了更多的治療選擇。

12月8日，與癌共舞論壇邀請(qǐng)了上海市肺科醫(yī)院鄭迪教授與王季穎教授、遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院胡威教授、福建省腫瘤醫(yī)院苗茜教授，針對(duì)EGFR突變患者的一線治療做“加法”還是“減法”，以及耐藥之后的治療選擇等核心問題進(jìn)行深度解讀。小編特整理出該場直播中的精華內(nèi)容，供讀者參考。

共性問題科普

問：近年來，針對(duì)EGFR經(jīng)典突變一線治療的聯(lián)合治療策略不斷探索，尤其是近期FLAURA2研究（化療+奧希替尼）的最終數(shù)據(jù)顯示，患者PFS與OS都顯著提升。那么，EGFR一線治療究竟應(yīng)該做“加法”還是“減法”？哪些患者在一線治療時(shí)更適合聯(lián)合治療策略？

鄭迪教授：在精準(zhǔn)靶向治療時(shí)代，EGFR一線治療從單藥靶向走向聯(lián)合策略，核心驅(qū)動(dòng)力是新藥研發(fā)速度未能完全匹配醫(yī)患對(duì)療效提升的需求，需通過現(xiàn)有藥物組合實(shí)現(xiàn)療效最大化。以奧希替尼為代表的三代靶向藥已將EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療療效推至瓶頸，F(xiàn)LAURA研究中超過38個(gè)月的OS已接近現(xiàn)有單藥治療上限，為進(jìn)一步突破生存獲益，聯(lián)合治療成為重要探索方向。

FLAURA2研究（奧希替尼聯(lián)合化療）的開展兼具科學(xué)性與必要性，這源于兩方面現(xiàn)實(shí)：一是單藥靶向治療耐藥后的治療困境，F(xiàn)LAURA研究中奧希替尼單藥組耐藥后僅70%患者能接受二線治療，真實(shí)世界中該比例更低，未接受二線治療的患者生存明顯受影響；二是單藥療效已達(dá)瓶頸，亟需通過聯(lián)合策略突破。

FLAURA2研究最終數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合治療組PFS與OS均獲顯著提升，OS從37個(gè)月延長至47個(gè)月，延長10個(gè)月且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這一結(jié)果超出預(yù)期。值得注意的是，外周血耐藥基因檢測顯示，化療加入并未改變奧希替尼單藥治療的耐藥機(jī)制圖譜，C797S突變、MET擴(kuò)增等主要耐藥機(jī)制的發(fā)生率無明顯差異，僅延緩了耐藥機(jī)制的出現(xiàn)時(shí)間。

聯(lián)合治療實(shí)現(xiàn)OS獲益的關(guān)鍵在于化療暴露強(qiáng)度的差異：聯(lián)合治療組100%接受含鉑雙藥化療，且培美曲塞維持治療暴露時(shí)間達(dá)8個(gè)月；而奧希替尼單藥組耐藥后僅55%接受含鉑雙藥化療，二線化療暴露時(shí)間約5個(gè)月。這提示化療對(duì)EGFR突變患者的生存貢獻(xiàn)顯著，即使是靶向治療適用人群，也不應(yīng)放棄化療的治療價(jià)值。

關(guān)于一線治療“加與減”的選擇，臨床實(shí)踐中需兼顧生存時(shí)長與生活質(zhì)量。個(gè)人的臨床策略為：優(yōu)先選擇副作用相對(duì)更低的三代靶向藥（如伏美替尼、阿美替尼）單藥治療，通過每月復(fù)診及便捷溝通工具密切監(jiān)測療效；對(duì)于腫瘤負(fù)荷大、靶向治療1個(gè)月內(nèi)癥狀加重或療效不佳的患者，及時(shí)加用化療。

此外，患者教育也至關(guān)重要。部分患者使用靶向藥后對(duì)化療存在抵觸情緒，需明確告知患者：靶向耐藥后接受化療是保障生存的重要手段，避免“談化療色變”，才能實(shí)現(xiàn)生存獲益最大化。

胡威教授：個(gè)人認(rèn)為，F(xiàn)LAURA2研究中的奧希替尼聯(lián)合化療策略更適合PS評(píng)分較高、腫瘤負(fù)荷較大的患者；對(duì)于一般情況較差的患者，仍應(yīng)以靶向治療為首要選擇。贊同鄭迪教授的上述觀點(diǎn)，部分患者接受靶向治療后一般狀況改善，此時(shí)序貫化療是值得嘗試的治療方案。

從治療發(fā)展歷程來看，在靶向治療普及前的化療時(shí)代，西部地區(qū)臨床中采用EP方案或貝伐珠單抗聯(lián)合治療，已能為患者帶來近1年的PFS，約50%-60%的患者可獲得客觀獲益，雖不及一代靶向藥療效，但充分證明了化療本身的治療價(jià)值。無論是化療與靶向聯(lián)合的模式，還是抗血管生成藥物聯(lián)合模式，化療的加入均能為患者帶來顯著獲益，且聯(lián)合治療更應(yīng)優(yōu)先選擇一般狀況良好的患者以保障耐受性。

王季穎教授：療效固然要追求，但是兼顧療效與生活質(zhì)量的治療理念更為重要，個(gè)人更傾向于EGFR一線治療做“減法”，不輕易選擇聯(lián)合治療。一線治療對(duì)患者的心理與生活狀態(tài)影響深遠(yuǎn)，在有靶向治療指征時(shí)，單藥靶向治療既能保證良好療效，又能為患者提供更優(yōu)的生活質(zhì)量。

聯(lián)合化療雖可能提升一線PFS，但存在明顯弊端：靜脈化療需患者反復(fù)往返醫(yī)院，不僅強(qiáng)化了患者的“病患身份”認(rèn)知，還會(huì)加重家屬的照護(hù)負(fù)擔(dān)。而單藥靶向治療可使患者居家治療，更快回歸正常家庭生活與社會(huì)角色，這有助于患者逐步接受疾病、實(shí)現(xiàn)與疾病共存，對(duì)心理狀態(tài)調(diào)節(jié)至關(guān)重要。

個(gè)人非常認(rèn)同“若能確保各線治療規(guī)范銜接，患者最終生存結(jié)局差異不大”的觀點(diǎn)，因此無需為追求一線療效而犧牲生活質(zhì)量及增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，更應(yīng)重視長期治療管理與患者教育，確保患者能銜接二線、三線治療。針對(duì)30%患者無法獲得后線治療的問題，核心解決方向應(yīng)是優(yōu)化醫(yī)療服務(wù)流程、提升后線治療可及性，而非讓70%可獲得后線治療的患者在一線承受聯(lián)合治療的負(fù)擔(dān)。

苗茜教授：個(gè)人堅(jiān)定推薦單藥靶向治療，其核心優(yōu)勢就在于能為患者提供更優(yōu)的生活質(zhì)量，這也是靶向藥物相較于傳統(tǒng)化療的重要進(jìn)步。在靶向治療普及前，化療是主要選擇，但當(dāng)前臨床中需要警惕“由奢入儉難”的問題。若一線采用單藥靶向治療模式，可能導(dǎo)致部分患者治療依從性下降，例如自覺癥狀改善后便拒絕定期復(fù)查；部分患者長期服用靶向藥后可能會(huì)過度追求只做靶向治療，拒絕化療，甚至自行嘗試“一代+三代藥”“二代+三代藥”“三代藥+佐利替尼”等未經(jīng)證實(shí)的聯(lián)合方案，增加治療風(fēng)險(xiǎn)，后續(xù)若想再增加化療，就存在“由奢入儉難”的困境。

基于臨床實(shí)踐，建議僅對(duì)特定人群聯(lián)合治療，按優(yōu)先級(jí)排序?yàn)椋阂皇墙箲]情緒明顯的患者，以年輕或中年女性為主，此類患者對(duì)治療效果顧慮重，若其追求更長生存且愿意接受聯(lián)合治療的負(fù)擔(dān)，可考慮聯(lián)合方案；二是身體狀態(tài)極佳的年輕患者（如30歲左右），且二代測序提示基因背景復(fù)雜，合并TP53等多種耐藥相關(guān)突變，聯(lián)合化療可更好覆蓋潛在耐藥風(fēng)險(xiǎn)；三是PD-L1高表達(dá)、有吸煙史的男性患者。

除上述人群外，認(rèn)同王季穎教授的觀點(diǎn)，主張優(yōu)先采用單藥靶向治療，但需提前做好患者教育，讓患者理解靶向治療耐藥后及時(shí)接受化療的重要性，避免對(duì)后續(xù)治療產(chǎn)生抵觸。

王季穎教授：我曾多次聽到同行提及一種“動(dòng)態(tài)調(diào)整”的一線治療策略：先采用單藥靶向治療，治療1-2個(gè)月后評(píng)估療效。若患者達(dá)到深度緩解、縮瘤效應(yīng)顯著，則繼續(xù)單藥治療；若僅為輕微縮小（SD），預(yù)判療效可能有限時(shí)，再加用化療。這種基于早期療效評(píng)估決定是否做“加法”的思路，是否具有一定的臨床合理性？

苗茜教授：個(gè)人認(rèn)為這種基于早期療效評(píng)估動(dòng)態(tài)調(diào)整的策略是可行的，這一思路可參考三期患者放化療的聯(lián)合邏輯。臨床中與放療科醫(yī)師溝通時(shí)會(huì)有以下兩種情況：若化療后達(dá)到良好部分緩解（PR），可先完成化療以最大程度縮小腫瘤，再由放療清掃殘余病灶；若化療初期腫瘤退縮效果不佳，則放療提前介入。

這一理念同樣適用于EGFR一線治療：當(dāng)通過早期療效評(píng)估預(yù)判腫瘤退縮效果可能不理想，且有相應(yīng)預(yù)測指標(biāo)支撐時(shí)，提前加用化療是合理選擇。這種模式并非完整復(fù)刻FLAURA2方案，更像是改良版的聯(lián)合策略。

鄭迪教授：提及改良FLAURA2，美國專家Ross Camidge本人的治療案例頗具參考價(jià)值。他確診EGFR突變陽性肺癌時(shí)，F(xiàn)LAURA2方案尚未獲批適應(yīng)癥，但仍選擇奧希替尼聯(lián)合培美曲塞+鉑類治療，僅進(jìn)行4個(gè)周期含鉑雙藥化療后，便停用化療改為奧希替尼單藥維持。其腫瘤負(fù)荷較大，合并腦轉(zhuǎn)移（已行根治性放療）及胸膜或骨轉(zhuǎn)移，最終獲得32個(gè)月的PFS，療效顯著。這一案例印證了“4周期含鉑雙藥+奧希替尼維持”這一改良版FLAURA2方案的可行性，也與部分專家提出的“僅進(jìn)行固定周期聯(lián)合而非持續(xù)至進(jìn)展或不耐受”的思路契合。

關(guān)于腦轉(zhuǎn)移患者的一線治療策略，存在一個(gè)值得探討的邏輯點(diǎn)：三代TKI對(duì)腦轉(zhuǎn)移的控制效果優(yōu)于一代TKI及化療，本是腦轉(zhuǎn)移患者的優(yōu)勢治療選擇，但臨床中仍有醫(yī)生或患者傾向于聯(lián)合化療。這一現(xiàn)象背后，除了療效考量，更多源于患者的求生本能,即使是專業(yè)醫(yī)生患者，在確診晚期后也會(huì)追求“最大程度殺滅癌細(xì)胞”，尤其在身體狀態(tài)良好時(shí)希望采用更強(qiáng)效的治療。

但從臨床實(shí)際來看，腫瘤負(fù)荷大、癥狀重的腦轉(zhuǎn)移患者，理論上更難耐受聯(lián)合治療的毒性。臨床中不乏此類患者單用三代TKI后快速起效的案例，如部分臥床的晚期腦轉(zhuǎn)移患者用藥后兩三天即可下地，體現(xiàn)了靶向單藥治療的優(yōu)勢。

醫(yī)生的治療決策往往受患者需求影響，如苗茜教授提及的焦慮患者，若不采用聯(lián)合治療可能出現(xiàn)嚴(yán)重心理負(fù)擔(dān)，影響生活質(zhì)量。此時(shí)，治療需兼顧療效與人文關(guān)懷，醫(yī)生既要堅(jiān)守學(xué)術(shù)原則，也要站在患者角度理解其心理訴求。正如吳一龍教授所言，醫(yī)學(xué)是一門藝術(shù)，臨床實(shí)踐中需融合理工科的嚴(yán)謹(jǐn)與文科的人文關(guān)懷，才能實(shí)現(xiàn)“讓患者過得好”的治療目標(biāo)。

問：如果一線采用FLAURA2研究（化療+奧希替尼）的聯(lián)合治療模式，將化療手段前置，是否會(huì)對(duì)后續(xù)的耐藥機(jī)制產(chǎn)生影響？如何看待MARIPOSA研究（埃萬妥單抗+蘭澤替尼）一線治療EGFR經(jīng)典突變的治療價(jià)值？

苗茜教授：MARIPOSA研究（埃萬妥單抗+蘭澤替尼）的核心優(yōu)勢與三代TKI取代一、二代TKI的邏輯一致，三代TKI通過提前阻斷T790M耐藥通路實(shí)現(xiàn)療效突破，而MARIPOSA研究方案則提前針對(duì)MET通路耐藥進(jìn)行干預(yù)，在耐藥機(jī)制防控上向前邁進(jìn)了一步。

該方案的主要挑戰(zhàn)在于副反應(yīng)管理，目前臨床中已通過多種前置干預(yù)手段降低毒性影響。若未來能進(jìn)一步優(yōu)化副反應(yīng)防控策略，且埃萬妥單抗皮下劑型獲批，這種雙抗聯(lián)合模式有望在EGFR經(jīng)典突變一線治療中占據(jù)更重要地位，其機(jī)制創(chuàng)新屬性具有顯著的臨床吸引力。

鄭迪教授：預(yù)防耐藥機(jī)制出現(xiàn)對(duì)生存的貢獻(xiàn)遠(yuǎn)大于耐藥發(fā)生后的解救治療，這一點(diǎn)已得到證實(shí)。個(gè)人并非不認(rèn)可MARIPOSA研究的價(jià)值，實(shí)際上去年講課中我就預(yù)測該方案從機(jī)制上具備獲得OS獲益的理論基礎(chǔ)，其核心優(yōu)勢在于針對(duì)MET通路耐藥的提前干預(yù)。從數(shù)據(jù)來看，MET通路耐藥發(fā)生率從13%降至3%，改觀顯著，這是其療效的重要支撐。

目前MARIPOSA研究中拉澤替尼聯(lián)合埃萬妥單抗組的OS數(shù)據(jù)尚未成熟，對(duì)照組OS約37個(gè)月，而聯(lián)合組有望延長十幾個(gè)月突破50個(gè)月，若實(shí)現(xiàn)將成為史上OS最長的EGFR一線治療研究。但僅靠改變10%左右人群的耐藥機(jī)制，難以解釋如此顯著的OS獲益，推測存在被忽略的潛在機(jī)制，埃萬妥單抗的抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）免疫效應(yīng)，可能正是這一免疫機(jī)制帶來了長拖尾效應(yīng)，促成了超長OS表現(xiàn)。

個(gè)人認(rèn)同苗茜教授對(duì)該方案價(jià)值的判斷，但需客觀看待其未廣泛普及的原因：一是副作用，二是價(jià)格。即便未來推出皮下制劑，也僅能解決輸注反應(yīng)等部分副作用問題，整體毒性管理仍是關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

問：三代EGFR-TKI耐藥后，無論是采用MARIPOSA研究模式（埃萬妥單抗+蘭澤替尼）或HARMONi研究模式（依沃西單抗+化療），此時(shí)的三代EGFR-TKI是否需要繼續(xù)聯(lián)用？

胡威教授：三代EGFR-TKI耐藥后是否續(xù)用原藥，是臨床中較為棘手的問題。從克隆進(jìn)化學(xué)說角度分析，靶向治療有效階段，敏感細(xì)胞群體占主導(dǎo)；當(dāng)出現(xiàn)新的耐藥時(shí)，腫瘤細(xì)胞群體已不再以原敏感克隆為主。因此，若有新的治療方案替代，個(gè)人不會(huì)繼續(xù)沿用原三代EGFR-TKI，會(huì)果斷停用原藥并選擇新方案。但這一決策需以反復(fù)基因檢測為核心依據(jù)。若檢測發(fā)現(xiàn)新的優(yōu)勢克隆群體，可結(jié)合基因檢測峰度值等結(jié)果再去做考量。

放療與全身治療的結(jié)合是另一個(gè)值得探討的話題。在胸部腫瘤治療中，放療作為局部治療手段，通常在全身病灶控制良好、僅局部存在殘留時(shí)介入；或在靶向、化療耐藥進(jìn)展后，針對(duì)局部進(jìn)展病灶干預(yù)。腦部病灶較為特殊，可視為獨(dú)立病灶群體，進(jìn)展后可單獨(dú)進(jìn)行局部放療處理。

靶向、化療等全身治療與放療的結(jié)合策略，正如鄭迪教授所言，是兼具科學(xué)性與人文性的高深藝術(shù)。臨床決策時(shí)需綜合評(píng)估患者全身狀況、病灶分布特征及治療反應(yīng)，過程中需審慎考量多種因素。

王季穎教授：三代EGFR-TKI耐藥后的用藥決策，需以基因檢測結(jié)果為核心依據(jù)。若活檢及基因檢測明確為MET通路旁路突變導(dǎo)致耐藥，個(gè)人會(huì)選擇雙靶治療方案，即不停用奧希替尼，加用MET抑制劑。臨床中也曾遇到BRAF V600E突變耐藥的患者，采用三種靶向藥聯(lián)合治療方案，療效尚可，但需密切監(jiān)測靶向藥相關(guān)不良反應(yīng)。多項(xiàng)研究已證實(shí)，針對(duì)明確耐藥通路的雙靶治療療效優(yōu)于單靶治療，單純使用MET抑制劑難以達(dá)到理想效果。

若耐藥機(jī)制不明確，無法為治療提供清晰方向，則以化療為基礎(chǔ)治療方案，可根據(jù)情況聯(lián)合貝伐珠單抗、伊沃西單抗或埃萬妥單抗等藥物，此時(shí)會(huì)停用原三代EGFR-TKI。

鄭迪教授：三代EGFR-TKI耐藥后，明確耐藥機(jī)制是關(guān)鍵，因此需強(qiáng)調(diào)二次活檢的重要性。我院臨床檢測中，MET通路改變發(fā)生率為個(gè)位數(shù)，低于研究中10%-15%的水平。當(dāng)前雖有SACHI研究獲批MET擴(kuò)增適應(yīng)癥、伯瑞替尼2026年將進(jìn)醫(yī)保，但MET檢測仍存在標(biāo)本選擇、檢測平臺(tái)、cut-off值不統(tǒng)一等問題，組織活檢仍是更可靠的檢測方式，MET擴(kuò)增檢測的金標(biāo)準(zhǔn)仍需重視，不同NGS平臺(tái)、標(biāo)本類型得出的結(jié)果可靠性需審慎評(píng)估。

耐藥機(jī)制不明時(shí)，化療聯(lián)合貝伐珠單抗是我個(gè)人臨床實(shí)踐中的優(yōu)選方案，IMpower151研究顯示該方案PFS達(dá)8.3個(gè)月，療效明確。但需注意，當(dāng)前新獲批的MARIPOSA2、化療聯(lián)合埃萬妥單抗、伊沃西單抗、蘆康沙妥珠單抗等方案，均未與化療聯(lián)合貝伐珠單抗這一方案直接對(duì)比，若開展頭對(duì)頭研究，其PFS能否陽性存疑，OS獲益也尚不明確。

我對(duì)耐藥患者的檢測策略為“三重檢測”：NGS檢測、MET擴(kuò)增FISH檢測及PD-L1檢測。若PD-L1高表達(dá)，會(huì)優(yōu)先選擇化療聯(lián)合伊沃西單抗，即便對(duì)HARMONi系列研究有不同見解，仍認(rèn)為這是PD-L1高表達(dá)患者的最優(yōu)選擇之一。

蘆康沙妥珠單抗二線未進(jìn)醫(yī)保，但其研究結(jié)果值得關(guān)注，不僅PFS陽性，OS結(jié)果尤為亮眼。對(duì)比來看，HARMONi-A研究OS雖有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但非預(yù)設(shè)關(guān)鍵終點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)學(xué)效能不足，且實(shí)驗(yàn)組OS約17個(gè)月，僅較對(duì)照組延長2-3個(gè)月；若患者前序三代TKI治療PFS約20個(gè)月，整體生存期約40個(gè)月（只是大致預(yù)估），與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療相當(dāng)。而蘆康沙妥珠單抗二線治療預(yù)測OS可超30個(gè)月，疊加前序治療后整體生存期有望達(dá)50個(gè)月左右，這對(duì)現(xiàn)有治療模式構(gòu)成重大挑戰(zhàn)，未來或成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療。

問：如果患者出現(xiàn)緩慢進(jìn)展，單個(gè)病灶略有增長，但整體都控制良好，應(yīng)在原有靶向藥物的基礎(chǔ)上再增加一個(gè)藥物（如貝伐珠單抗）去聯(lián)合治療？還是應(yīng)針對(duì)緩慢進(jìn)展部位進(jìn)行局部放療或消融？臨床實(shí)踐中也經(jīng)常遇到患者CEA值小幅升高的情況，應(yīng)該繼續(xù)觀望還是增加局部處理手段？

苗茜教授：臨床中對(duì)CEA（癌胚抗原）指標(biāo)的過度依賴問題亟待重視，國外醫(yī)生曾專門指出中國醫(yī)生存在“依賴CEA診療”的現(xiàn)象，這一問題在臨床中確實(shí)普遍存在。個(gè)人曾針對(duì)CEA指標(biāo)變化開展研究并查閱相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)CEA的臨床價(jià)值存在明顯局限性：其敏感性存在個(gè)體差異，且并非肺癌特異性指標(biāo)，腸道疾病等也可能導(dǎo)致其升高，盲目以CEA指導(dǎo)治療極易引發(fā)誤判。

兩個(gè)臨床案例足以說明問題：其一，某患者CEA持續(xù)翻倍升高，進(jìn)一步全腹檢查后確診為早期腸癌；其二，某術(shù)后患者M(jìn)RD陰性且完成規(guī)范治療后，CEA從數(shù)十升至數(shù)百，但反復(fù)PET-CT、ctDNA檢測均為陰性，直至2年后肝臟磁共振才發(fā)現(xiàn)0.4cm的微小病灶，該病灶小到介入科拒絕射頻消融，患者長期無癥狀，持續(xù)服用靶向藥即可控制。

CEA雖具一定敏感性，但絕不能作為實(shí)體瘤診療的核心依據(jù)。指南及臨床規(guī)范均明確，實(shí)體瘤治療需以影像學(xué)證據(jù)為核心，需明確發(fā)現(xiàn)病灶才能制定治療方案，僅憑CEA升高調(diào)整治療方案既不合理也不科學(xué)。臨床中常出現(xiàn)患者因CEA升高要求換藥、產(chǎn)生焦慮失眠等問題，這種過度關(guān)注往往源于醫(yī)生對(duì)患者的引導(dǎo)偏差。對(duì)于實(shí)體瘤而言，診療應(yīng)聚焦“可見病灶”，而非與CEA等腫瘤標(biāo)志物“對(duì)抗”，避免過度診療及不必要的心理負(fù)擔(dān)。

王季穎教授：完全認(rèn)同苗茜教授關(guān)于CEA的觀點(diǎn)。臨床治療的核心目標(biāo)是讓患者“活得長、活得好”，而非單純降低腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)。但實(shí)際中，部分醫(yī)院確實(shí)存在“CEA升高即加用化療”的現(xiàn)象，僅以指標(biāo)變化指導(dǎo)治療，忽視了患者整體狀況與影像學(xué)證據(jù)，這種模式亟待糾正。

胡威教授：針對(duì)緩慢進(jìn)展的處理，核心是先評(píng)估病灶位置、轉(zhuǎn)移部位及大小，判斷是否適合放療。需注意放療與靶向、免疫治療存在肺損傷等毒性疊加風(fēng)險(xiǎn)，若轉(zhuǎn)移病灶較小且位置允許，在風(fēng)險(xiǎn)可控的前提下，放療聯(lián)合原治療方案是可行的優(yōu)選策略。

臨床中曾遇到典型案例，患者經(jīng)一代、二代、三代TKI及化療反復(fù)調(diào)整后，始終存在孤立性病灶，雖疾病進(jìn)展緩慢，但兩年后因心理無法承受病灶持續(xù)存在而自殺，這一悲劇令人惋惜。因此，對(duì)于緩慢進(jìn)展患者，不能僅關(guān)注病灶大小變化，還需重視心理狀態(tài)。即使部分呼吸科或腫瘤科醫(yī)生對(duì)局部治療存在顧慮，也應(yīng)積極與外科、放療科等多學(xué)科醫(yī)生會(huì)診，為患者提供更多治療選擇，避免因單一治療思路忽視患者心理需求。

鄭迪教授：臨床中有一些治療決策偏差并非因?yàn)槟退幈旧恚腔颊叩慕箲]情緒，本質(zhì)是對(duì)死亡的恐懼。國內(nèi)醫(yī)學(xué)教育與臨床實(shí)踐中，對(duì)腫瘤患者焦慮的處理和指導(dǎo)存在明顯不足，這直接導(dǎo)致患者因CEA波動(dòng)、擔(dān)憂耐藥而過度訴求治療調(diào)整，即便未達(dá)到指南規(guī)定的治療變更時(shí)機(jī)，仍迫切要求干預(yù)，本質(zhì)是焦慮問題未得到有效疏導(dǎo)，這是當(dāng)前醫(yī)學(xué)教育與醫(yī)療體系的短板。

針對(duì)Ⅳ期患者（如合并多發(fā)胸膜轉(zhuǎn)移）治療后出現(xiàn)“寡殘留”（如僅存單個(gè)可見病灶）是否需局部根治性治療（手術(shù)、消融、放療）的問題，臨床中常見患者提出此類訴求，尤其ALK融合陽性患者因CR率高，更易產(chǎn)生“切除殘留病灶以求根治”的想法。但臨床中不乏此類患者術(shù)后半年至兩年內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的案例，需理性看待局部根治的價(jià)值。

Ⅳ期肺癌患者首先需學(xué)會(huì)接納疾病，樹立“與癌共存”的理念，EGFR-TKI等靶向藥物僅能抑制腫瘤生長，無徹底清除癌細(xì)胞的作用。影像學(xué)顯示的“寡殘留”，實(shí)際可能存在顯微鏡下的微小病灶，局部治療無法完全清除。雖局部治療可降低腫瘤負(fù)荷，但這種降低對(duì)OS的獲益尚不明確，而手術(shù)、放療等局部治療對(duì)患者生活質(zhì)量及免疫功能的不良影響卻明確存在，即便微創(chuàng)手段也無法完全平衡療效與并發(fā)癥的關(guān)系。

個(gè)人不主張對(duì)“寡殘留”積極開展局部根治性治療，更推薦“與癌共存”的管理模式。局部治療的合理時(shí)機(jī)應(yīng)是靶向治療期間出現(xiàn)“寡進(jìn)展”（孤立性病灶進(jìn)展）時(shí)，此時(shí)采用放療（標(biāo)準(zhǔn)方案）等局部干預(yù)，同時(shí)維持原TKI治療，才能實(shí)現(xiàn)療效最大化。需注意“寡殘留”與“寡進(jìn)展”的區(qū)別：寡殘留病灶的癌細(xì)胞多呈惰性，生長緩慢且對(duì)治療反應(yīng)較差，過度干預(yù)意義有限。

病例答疑

病例一：患者為75歲男性，幾十年吸煙史，肺腺癌ⅣB期，骨轉(zhuǎn)移，2025年9月基因檢測顯示EGFR L858R和TP53，目前正在服用奧希替尼+地舒單抗兩個(gè)月，病灶縮小。醫(yī)生認(rèn)為如果想要效果更好，建議做四次化療，請(qǐng)問這個(gè)年齡階段的患者應(yīng)該如何選擇？

王季穎教授：個(gè)人不認(rèn)同對(duì)單純骨轉(zhuǎn)移患者加用化療的方案。若患者服用奧希替尼兩個(gè)月后已明確出現(xiàn)腫瘤退縮，且一般狀態(tài)良好，在治療進(jìn)入第三個(gè)月時(shí)追加化療的臨床意義有限，獲益程度并不理想，尤其僅存在骨轉(zhuǎn)移這一單一病灶的情況下。對(duì)于70多歲的老年患者，治療決策更應(yīng)優(yōu)先考量生活質(zhì)量與治療耐受性。采用“奧希替尼+地舒單抗”的方案，既能通過靶向藥有效控制腫瘤，又能借助地舒單抗針對(duì)性管理骨轉(zhuǎn)移，無需額外加用化療增加身體負(fù)擔(dān)。若為我的患者，在此治療背景下，不會(huì)選擇加用化療。

胡威教授：腫瘤內(nèi)科醫(yī)生對(duì)骨轉(zhuǎn)移的擔(dān)憂程度相對(duì)較低，一方面是骨轉(zhuǎn)移對(duì)器官功能的直接危害較小；另一方面，以75歲的老年患者為例，治療需重點(diǎn)關(guān)注耐受性。若為單發(fā)骨轉(zhuǎn)移，可考慮放療介入；若為多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，患者骨髓功能可能本就不佳，加用化療可能引發(fā)嚴(yán)重骨髓抑制等災(zāi)難性事件，風(fēng)險(xiǎn)極高。因此，不建議對(duì)這類老年骨轉(zhuǎn)移患者加用化療，更推薦繼續(xù)單藥靶向治療維持，直至單藥治療失效或無法耐受時(shí)，再重新評(píng)估并考量其他治療方案。

鄭迪教授：同樣反對(duì)在骨轉(zhuǎn)移緩解期中途加用化療，核心邏輯在于“治療決策的一致性與合理性”。我常向患者明確：調(diào)整治療方案要基于兩種核心情況——耐藥或不耐受。若患者服用奧希替尼兩個(gè)月后腫瘤已退縮、耐受良好且骨轉(zhuǎn)移無進(jìn)展，此時(shí)處于明確緩解期，加用化療缺乏醫(yī)學(xué)指征，邏輯上存在矛盾。

若患者認(rèn)可化療的治療價(jià)值且不排斥，更合理的策略是“耐藥后再使用”，而非緩解期中途加用。從療效邏輯看，若認(rèn)為化療聯(lián)合靶向需盡早使用才能獲益，就應(yīng)在治療初始即采用聯(lián)合方案，中途追加既無證據(jù)支持對(duì)穩(wěn)定骨轉(zhuǎn)移病灶更有效，還可能提前消耗患者對(duì)化療的耐受性。臨床決策需避免“中途變更”，這可能導(dǎo)致“兩頭”都不討好：既無法證明能延長OS，還會(huì)因額外毒性降低生活質(zhì)量。

苗茜教授：理解各位教授的觀點(diǎn)，但針對(duì)“吸煙多年、合并TP53突變且存在骨轉(zhuǎn)移”的患者，需結(jié)合其特殊臨床特征調(diào)整策略。從患者治療兩個(gè)月后即咨詢是否加用化療的行為來看，其對(duì)當(dāng)前靶向治療效果存在明顯焦慮，這種焦慮往往源于病情本身的復(fù)雜性，此類患者通常對(duì)單藥靶向治療的反應(yīng)不及普通患者。

臨床研究數(shù)據(jù)顯示，骨轉(zhuǎn)移病灶的單藥靶向治療中位控制時(shí)間確實(shí)短于肺轉(zhuǎn)移、胸膜轉(zhuǎn)移等病灶，部分骨轉(zhuǎn)移甚至表現(xiàn)為“頑固性進(jìn)展”，屬于治療難點(diǎn)；同時(shí)，重度吸煙患者的單藥靶向治療效果普遍較差，中位控制時(shí)間顯著縮短。結(jié)合“吸煙+TP53突變+骨轉(zhuǎn)移”三重不利因素，患者單藥治療的長期獲益可能受限。

因此，對(duì)于此類患者，個(gè)人可能會(huì)推薦加用化療，這也正是改良版FLAURA2方案的適用場景之一。

鄭迪教授：專家希望向患者傳遞對(duì)治療方案的研究認(rèn)知，闡明方案制定的底層邏輯，助力患者建立自我認(rèn)知。以“推遲耐藥”的觀點(diǎn)為例，其邏輯存在矛盾——若認(rèn)可該機(jī)制，理應(yīng)初始即用藥而非中途更換。

針對(duì)L858突變療效的認(rèn)知，需結(jié)合檢測方式判斷：組織檢測的突變豐度難以全面反映腫瘤負(fù)荷的基因豐度，血液檢測結(jié)果相對(duì)更可靠。因缺乏針對(duì)性研究，不能給患者貼上“L858R突變療效必然不佳”的標(biāo)簽。

隨著基因檢測技術(shù)靈敏度提升，低豐度L858R突變患者被更多識(shí)別，這類患者因突變細(xì)胞占比低，靶向治療療效自然較短，但這并非絕對(duì)規(guī)律。在檢測技術(shù)尚不敏感的時(shí)期，曾有純合L858R突變合并腦轉(zhuǎn)移患者服用吉非替尼后存活十余年且已停藥，可見不能僅憑L858R突變給患者“療效不佳”的定論。

在臨床實(shí)踐中，個(gè)人會(huì)先為L858R突變患者進(jìn)行一個(gè)月靶向治療評(píng)估：若療效為疾病穩(wěn)定（SD），會(huì)考慮完善深度基因檢測或聯(lián)合化療。臨床中不乏L858R突變患者服用一代或三代靶向藥實(shí)現(xiàn)長期生存的案例，TP53突變也同樣如此。

苗茜教授：非常贊同鄭迪教授的觀點(diǎn)。首先，我們通常不參考組織突變豐度，因?yàn)槎鄶?shù)初診患者的檢測基于組織樣本，而組織豐度本質(zhì)是分子與分母的比例，該比例受取樣影響極大。相比之下，血液中的突變豐度更能反映腫瘤整體負(fù)荷，因其分母固定，分子差異可直接體現(xiàn)腫瘤的實(shí)際情況。

病例二：患者為59歲女性，2025年5月確診肺腺癌Ⅳ期，EGFR 21突變，胸膜轉(zhuǎn)移，伴有胸水。服用阿美替尼6個(gè)月，胸水已經(jīng)極少，原發(fā)灶縮小，胸膜病灶縮小。現(xiàn)在為了延長耐藥時(shí)間，是否需要采用放療或手術(shù)手段介入？

胡威教授：對(duì)于Ⅳ期患者，初期若腫瘤負(fù)荷過高，按照傳統(tǒng)放療觀點(diǎn)無法完全覆蓋所有病灶，此時(shí)不主張放療介入。病灶分散時(shí)難以全面處理，放療科醫(yī)生也無計(jì)可施；當(dāng)病灶得到較好控制、相對(duì)集中后，治療難度會(huì)顯著降低。因此，放療介入的合適時(shí)機(jī)通常是在靶向治療起效且病情穩(wěn)定，同時(shí)病灶無法進(jìn)一步緩解之時(shí)。

苗茜教授：以胸膜轉(zhuǎn)移患者為例，部分患者曾有胸水且已檢出癌細(xì)胞，但靶向治療后，胸膜小結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移灶常因影像無法識(shí)別、血檢轉(zhuǎn)陰，僅殘留單個(gè)可見病灶時(shí)，患者多傾向手術(shù)切除，部分醫(yī)院也會(huì)開展此類手術(shù)。但個(gè)人對(duì)此持明確反對(duì)態(tài)度：一是Ⅳ期患者術(shù)后仍需持續(xù)服藥，手術(shù)未改變用藥現(xiàn)狀，根治及停藥目的均無法實(shí)現(xiàn)；二是術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，胸膜轉(zhuǎn)移患者復(fù)發(fā)后易出現(xiàn)胸腔塌陷、萎陷，嚴(yán)重降低生活質(zhì)量。

對(duì)于局部寡轉(zhuǎn)移或者寡殘留以及寡進(jìn)展的患者，相比手術(shù)，局部治療中放療或消融更為可行，且放療優(yōu)勢更突出。當(dāng)前放療技術(shù)雖設(shè)備迭代（如重離子、中子等），但核心原理成熟穩(wěn)定；消融技術(shù)（如微波、冷凍等）雖類型多樣，但其能量穩(wěn)定性不及傳統(tǒng)外照射放療，療效受操作醫(yī)生、能量控制、介入層次等因素影響，均質(zhì)性較差，因此放療的穩(wěn)定性更具保障，優(yōu)先推薦放療。

對(duì)于手術(shù)，僅建議腦轉(zhuǎn)移伴嚴(yán)重水腫、病情緊急的患者，因其可快速緩解癥狀；對(duì)于晚期患者其他殘留病灶，均不建議手術(shù)，需格外謹(jǐn)慎。

胡威教授：消融、粒子植入等治療手段已應(yīng)用數(shù)十年，而放療歷經(jīng)百年發(fā)展至今，背后有其核心優(yōu)勢邏輯。以超聲引導(dǎo)消融為例，此類治療效果與操作手法密切相關(guān)，且易出現(xiàn)冷點(diǎn)、熱點(diǎn)問題，受溫度控制限制，無法將溫度提升至理想水平，療效因此受限。放療在這一維度更具優(yōu)勢，無論是SBRT還是質(zhì)子、重離子放療，均能精準(zhǔn)控制劑量分布，基本無需擔(dān)心冷點(diǎn)等影響療效的問題。

王季穎教授：個(gè)人同樣不推薦晚期患者手術(shù)。當(dāng)前即使是ctDNA、MRD檢測及CT等影像學(xué)檢查，也無法完全排查微小轉(zhuǎn)移病灶。晚期治療的核心目標(biāo)是延長生存期、提升生活質(zhì)量，而非以手術(shù)為目的。無論微創(chuàng)與否，手術(shù)都會(huì)造成創(chuàng)傷并改變免疫微環(huán)境，可能激發(fā)原本蟄伏的微小病灶；且切除主病灶既不改變疾病進(jìn)程及耐藥機(jī)制，還可能因術(shù)中停藥導(dǎo)致疾病進(jìn)展。

晚期患者放療介入需嚴(yán)格把握指征，主要包括：嚴(yán)重骨轉(zhuǎn)移止痛、腦部等關(guān)鍵部位病灶控制、病灶壓迫或阻塞引發(fā)嚴(yán)重癥狀，以及出現(xiàn)寡進(jìn)展或寡轉(zhuǎn)移時(shí)聯(lián)合局部治療以強(qiáng)化控制。對(duì)于病情平穩(wěn)的患者，如59歲且身體狀況良好者，建議維持穩(wěn)定狀態(tài)，與家人共度時(shí)光，避免不必要的治療折騰。

鄭迪教授：手術(shù)、放療、消融等局部治療手段雖理論上屬根治性手段，但其實(shí)僅手術(shù)可能實(shí)現(xiàn)徹底根治。對(duì)晚期患者實(shí)施局部治療需明確目的，核心應(yīng)是解決壓迫等癥狀，而非期望通過藥物縮瘤后結(jié)合局部治療根治殘留病灶，后者基本無法實(shí)現(xiàn)。

以LAURA研究為例，EGFR突變陽性Ⅲ期不可切局部晚期患者，接受根治性放療聯(lián)合化療后，進(jìn)展比例仍達(dá)95%。該研究對(duì)象為局部晚期而Ⅳ期，即便如此，根治性局部治療后復(fù)發(fā)率仍極高。若將此場景遷移至Ⅳ期肺癌寡殘留患者，無論采用消融還是放療，因無法排查所有微小轉(zhuǎn)移灶，復(fù)發(fā)率只會(huì)更高。放療計(jì)劃僅能覆蓋影像學(xué)可見病灶，而早期肺癌手術(shù)對(duì)切除范圍要求極高仍可能殘留，而晚期患者放療更是難以實(shí)現(xiàn)完全覆蓋。

病例三：患者為63歲女性，肺腺癌，伴骨轉(zhuǎn)移，2025年1月9日基因檢測顯示EGFR L858R和TP53，采用伏美替尼+地舒單抗，目前右肺病灶變大，左肺不變且伴有胸腔積液。是否可以換成蘆康沙妥珠單抗？目前不知道PD-L1表達(dá)，是否可以使用免疫治療？

王季穎教授：堅(jiān)持主張對(duì)病灶進(jìn)行組織活檢基因檢測。血檢結(jié)果的可靠性不足，且檢測結(jié)果受檢測公司等因素影響，若未檢出異常，其參考價(jià)值有限；同時(shí)，血檢也難以有效排查小細(xì)胞轉(zhuǎn)化等關(guān)鍵問題。因此，后續(xù)治療決策需基于組織活檢結(jié)果制定。若患者確實(shí)無法進(jìn)行組織活檢，選擇化療聯(lián)合貝伐珠單抗的方案會(huì)更為穩(wěn)妥。

苗茜教授：該患者為不吸煙女性，目前出現(xiàn)胸腔積液增多及肺部病灶增大，考慮臨床進(jìn)展。患者自1月確診至今僅十個(gè)月，靶向治療控制時(shí)間較短，若由我制定方案，會(huì)優(yōu)先選擇培美曲塞+卡鉑化療+依沃西單抗。靶向治療效果不佳往往存在復(fù)雜因素，在患者無法獲取組織樣本的情況下，個(gè)人更傾向選用依沃西單抗。

不傾向?qū)ROP2 ADC藥物用于一線治療，因其毒副反應(yīng)較大；而靶向控制時(shí)間短的患者，方案選擇需結(jié)合臨床判斷而非單純依賴數(shù)據(jù)。從安全性角度，TROP2 ADC的口腔黏膜炎、骨髓抑制等毒副反應(yīng)較突出，更適合置于三線，待二線方案進(jìn)展后再考慮使用蘆康沙妥珠單抗。

胡威教授：基于我們對(duì)三代EGFR-TKI耐藥后病例的回顧性分析，個(gè)人對(duì)免疫治療在該群體中的應(yīng)用并不太看好，臨床中會(huì)優(yōu)先選擇培美曲塞+卡鉑+貝伐珠單抗的方案，僅在該方案控制不佳時(shí)再考慮免疫治療。我們?cè)谄渌龇N中對(duì)蘆康沙妥珠單抗有初步嘗試，其副作用相對(duì)可控，對(duì)該藥物的期待較高。我們的分析顯示，含免疫治療的方案與EP+貝伐珠單抗方案相比，在有效率等方面無顯著差異，通過觀察的五十余例患者中，兩類方案療效也基本相當(dāng)。

鄭迪教授：制定治療方案需明確核心目標(biāo)、選擇依據(jù)、替代方案及潛在代價(jià)。以靶向治療期間出現(xiàn)病灶增大伴胸水增加的病例為例，需先明確診斷，雖非所有胸水均含癌細(xì)胞，但需排查；更關(guān)鍵的是明確耐藥機(jī)制，不可急于啟動(dòng)治療。腫瘤治療中“選擇重于努力”，方向錯(cuò)誤可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果，延遲一兩周治療以明確方向更為穩(wěn)妥。

對(duì)考慮免疫治療的患者，強(qiáng)烈建議行PD-L1檢測。與癌共舞論壇的調(diào)研顯示，三代EGFR-TKI耐藥患者中PD-L1高表達(dá)比例約13%，與一線報(bào)道的15%左右基本一致，此類患者或可從化療聯(lián)合依沃西單抗中獲得長生存，需重視該檢測。若未明確免疫高表達(dá)指標(biāo)，化療聯(lián)合貝伐單抗是較優(yōu)選擇。

蘆康沙妥珠單抗存在明確副作用風(fēng)險(xiǎn)，個(gè)人在臨床中遇過多例患者出現(xiàn)嚴(yán)重口腔及食道潰瘍，影響吞咽和體重。但該問題有改善潛力：目前已有藥企研發(fā)出潰瘍治療藥物，若能探索出提前預(yù)防的策略，其應(yīng)用前景值得期待。不過當(dāng)前蘆康沙妥珠單抗的OS結(jié)果尚未完全公布，最佳治療地位尚未定論。期待醫(yī)保能納入更多有效藥物及方案，讓中國肺癌患者獲益。

鄭迪 教授

上海市肺科醫(yī)院

腫瘤科主任醫(yī)師

中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)肺部腫瘤專委會(huì)副主任委員

中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)肺部腫瘤專委會(huì)患教中心主任委員

中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)肺部腫瘤專委會(huì)藥物臨床試驗(yàn)分委會(huì)副主任委員

中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)肺部腫瘤專委會(huì)常委

吳階平醫(yī)學(xué)基金會(huì)腫瘤多學(xué)科診療專委會(huì)常委

上海市抗癌協(xié)會(huì)胸部腫瘤專業(yè)委員會(huì)委員

中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)和美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)會(huì)員

美國科羅拉多州大學(xué)癌癥中心腫瘤內(nèi)科博士后

創(chuàng)辦和參與策劃中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)肺部腫瘤專委會(huì)“北斗蜚聲”在線肺癌患教系列節(jié)目和“群英e萃”在線肺癌多學(xué)科會(huì)診項(xiàng)目。

胡威 教授

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院

主任醫(yī)師

博士及博士后合作導(dǎo)師

西放青委會(huì) 常委

CACA安寧療護(hù)醫(yī)療專委會(huì) 常委

CSCO腫瘤心臟病專委會(huì) 委員

CACA腫瘤整合心臟病專委會(huì) 委員

中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)放射衛(wèi)生專委會(huì) 委員

貴州省腫瘤學(xué)會(huì) 委員

“黔醫(yī)人才”及“西部之光”計(jì)劃，國家癌癥中心優(yōu)秀學(xué)員，長期從事以放化療、分子靶向、免疫等為主的惡性腫瘤綜合治療，主持國家自然科學(xué)基金在內(nèi)科研項(xiàng)目9項(xiàng)。

苗茜 教授

福建省腫瘤醫(yī)院

胸部腫瘤內(nèi)科副主任醫(yī)師

中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)肺部腫瘤專委會(huì)秘書長

中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)肺部腫瘤專委會(huì)臨床試驗(yàn)分會(huì)秘書

福建省肺癌專業(yè)委員會(huì)青年委員會(huì)委員兼秘書

王季穎 教授

上海市肺科醫(yī)院

腫瘤科副主任醫(yī)師

中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)肺部腫瘤專業(yè)委員會(huì)規(guī)范化患教中心秘書長

中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)肺部腫瘤專業(yè)委員會(huì)常委

中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)呼吸病康復(fù)委員會(huì)專家委員

上海市抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會(huì)青年委員會(huì)常務(wù)委員

上海市女醫(yī)師協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)委員

上海市醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)專科分會(huì)呼吸肺癌學(xué)組委員

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