Mol Psychiatry：社交冷淡，竟是小腦惹的禍！Verpeut團隊揭示小腦外側(cè)核擾動通過獎賞環(huán)路導(dǎo)致社交缺陷機制

過去認為小腦只管運動，但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)它也參與社交和認知。

2025年12月14日，美國亞利桑那州立大學(xué)Jessica L. Verpeut在Molecular Psychiatry發(fā)表：Attenuation of social preference and alteration of cortical neurons following adolescent cerebellar nuclei perturbation，揭示了青春期小腦外側(cè)核擾動導(dǎo)致社交偏好減弱及皮層神經(jīng)元改變。

小腦外側(cè)核（LCN）作為小腦皮層的主要輸出核團之一，與獎賞相關(guān)腦區(qū)存在功能連接，其在發(fā)育關(guān)鍵期的擾動可能通過干擾獎賞環(huán)路導(dǎo)致社交行為缺陷。作者在小鼠21至35日齡（幼年晚期到青春期早期）通過DREADDs技術(shù)干擾LCN的神經(jīng)活動，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：雄性小鼠在青春期完全失去了對社交對象的偏好。同時，與社交相關(guān)的大腦區(qū)域如腹側(cè)被蓋區(qū)、伏隔核和前扣帶回皮層（ACC）的神經(jīng)元活性（cFos表達）明顯降低；而接受興奮性操控的小鼠，其ACC神經(jīng)元的樹突結(jié)構(gòu)反而變得更復(fù)雜。這表明，LCN在發(fā)育關(guān)鍵期對社交行為的形成至關(guān)重要，其異常活動不僅損害社交能力，還會持久改變大腦社交網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)與功能。

圖一 發(fā)育期LCN遺傳擾動對青春期社交行為的影響

作者首先利用GCaMP鈣信號結(jié)合光纖記錄在出生后第21–35天進行慢性操控并在結(jié)束后給予CNO。

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結(jié)果：

隨后，研究在P21將DREADD病毒雙側(cè)注射至LCN，小鼠在P21–P35期間通過飲水持續(xù)攝入CNO以慢性激活或抑制LCN神經(jīng)元，P36起停藥，并于P65–P70進行三箱社交實驗。行為測試前，所有小鼠在空三箱中適應(yīng)15分鐘，SLEAP分析顯示無位置偏好；正式測試時，一側(cè)放置陌生同齡小鼠，另一側(cè)為新奇物體。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論激活還是抑制LCN，雄性小鼠均完全喪失社交偏好，而雌性影響較小。該結(jié)果表明，在青春期前關(guān)鍵窗口期擾動LCN活動，可持久損害社交行為，凸顯LCN在社交發(fā)育中的重要作用。

圖二 社交行為中的性別差異

在雄性小鼠中，對照組明顯更愿意接近并探索陌生同類，表現(xiàn)為在社交杯周圍停留更久、活動更多；而無論是激活還是抑制LCN的小鼠，都失去了這種社交偏好，對同類和物體的探索無差別。相比之下，雌性小鼠（包括對照組）在三箱社交實驗中普遍未表現(xiàn)出明顯社交偏好，這與C57BL/6J品系雌鼠的已知行為特征一致。綜合來看，在發(fā)育關(guān)鍵期干擾LCN神經(jīng)活動，會特異性損害雄性小鼠青春期的社交行為，說明LCN在社交發(fā)育中具有性別依賴性作用。

圖三 VTA中cFos與社交行為的相關(guān)性

社交本身是一種“獎勵”能激活大腦的獎賞系統(tǒng)，特別是VTA和NAc中的多巴胺神經(jīng)元。由于已知小腦深部核團（CN）直接連接VTA，作者在三箱社交實驗后檢測了VTA中神經(jīng)活動標(biāo)志物cFos的表達。

結(jié)果：

無論是在LCN激活還是的小鼠中，VTA中cFos陽性細胞都明顯減少，且與多巴胺合成關(guān)鍵酶TH共表達的神經(jīng)元也顯著下降。更重要的是，VTA中這些神經(jīng)元的活躍程度與小鼠的社交偏好呈正相關(guān)：越愛社交，VTA越活躍。性別對此無明顯影響。這表明：在發(fā)育關(guān)鍵期擾動小腦核團會削弱VTA多巴胺系統(tǒng)的響應(yīng)，從而損害青春期的社交行為，進一步表明小腦通過CN→VTA通路參與社交獎賞調(diào)控。

圖四 ACC活動及樹突復(fù)雜性的變化

為探究小腦擾動對皮層功能的影響，作者分析了接收小腦多突觸輸入的大腦皮層第5/6層神經(jīng)元。

結(jié)果：

在ACC中，無論激活還是抑制LCN，小鼠的cFos陽性細胞均顯著少于對照組，表明社交相關(guān)皮層活動減弱；而在眶額皮層和運動皮層則無此差異。進一步利用Thy1-YFP-H轉(zhuǎn)基因小鼠對ACC錐體神經(jīng)元進行結(jié)構(gòu)分析，發(fā)現(xiàn)Gq組的樹突復(fù)雜性明顯增加，尤其在距胞體0–70微米的近端區(qū)域，其樹突分支數(shù)、總交叉點數(shù)和峰值交叉點數(shù)均高于對照組和Gi組，而遠端區(qū)域無顯著差異。此外，雄性小鼠整體樹突復(fù)雜性顯著高于雌性，尤其在遠端分支更多。這些結(jié)果表明，發(fā)育期LCN擾動不僅持久抑制ACC的功能激活，還導(dǎo)致其神經(jīng)元結(jié)構(gòu)發(fā)生改變且效應(yīng)具有性別差異，與行為上僅雄性出現(xiàn)社交缺陷的現(xiàn)象相呼應(yīng)。

本研究超越單一基因突變模型，聚焦ASD中更普遍的“興奮-抑制失衡”機制，揭示LCN在社交行為調(diào)控中的關(guān)鍵作用：LCN擾動可削弱VTA等獎賞腦區(qū)的激活并導(dǎo)致皮層結(jié)構(gòu)與功能異常，從而模擬ASD核心社交缺陷。研究將小腦定位為連接神經(jīng)發(fā)育異常與社交障礙的重要樞紐，并為理解ASD中顯著的性別差異提供了新視角。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03404-3

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