醫(yī)學(xué)1區(qū)top！復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院骨科等揭示隱丹參酮調(diào)節(jié)STAT3/SIRT3信號(hào)軸減輕乳酸誘導(dǎo)的髓核細(xì)胞損傷

【寫在前面】：本期推薦的是由復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院骨科、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院（廈門）骨科、復(fù)旦大學(xué)附屬上海寶山區(qū)吳中心醫(yī)院骨科等研究團(tuán)隊(duì)合作近期發(fā)表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示隱丹參酮通過調(diào)節(jié)STAT3/SIRT3信號(hào)軸減輕乳酸誘導(dǎo)的髓核細(xì)胞損傷。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Cryptotanshinone attenuates lactate-induced nucleus pulposus cells injuryby modulating the STAT3/SIRT3 signaling axis

背景

椎間盤退變（IVDD）是腰痛（LBP）的主要根源之一。在退變椎間盤中，葡萄糖代謝失調(diào)和營養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)輸受損導(dǎo)致乳酸積聚，這加劇了椎間盤微環(huán)境中的氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致髓核細(xì)胞（NPC）中細(xì)胞外基質(zhì)的衰老、凋亡和代謝失衡。在此背景下，闡明椎間盤退變的確切發(fā)病機(jī)制并推進(jìn)靶向分子療法的發(fā)展，對(duì)未來的醫(yī)學(xué)干預(yù)具有重要的治療意義。

目的

目的是系統(tǒng)地評(píng)估影響細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激的小分子化合物，并闡明其藥理作用和潛在的分子機(jī)制。

方法

通過綜合文獻(xiàn)鑒定了小分子化合物隱丹參酮（Cry），隨后利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法分析了藥物-疾病靶點(diǎn)的生物特征。隨后，通過RNA-seq、Western印跡、免疫熒光、SA-β-gal、Tunel、流式細(xì)胞術(shù)、免疫組織化學(xué)和動(dòng)物成像等體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，研究了隱丹參酮治療IVDD的藥理作用和分子機(jī)制。

結(jié)果

體外研究結(jié)果表明，Cry通過調(diào)節(jié)STAT3/SIRT3信號(hào)通路減輕乳酸誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，從而減少NPC的衰老、凋亡和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）降解。同時(shí)，分子對(duì)接和表面等離子體共振（SPR）分析的結(jié)果表明，Cry對(duì)STAT3表現(xiàn)出顯著的親和力。在針刺誘導(dǎo)的大鼠IVDD模型中，Cry治療顯著改善了IVDD的進(jìn)展。

結(jié)論

總之，乳酸積累引起的氧化應(yīng)激與IVDD的進(jìn)展密切相關(guān)。在此基礎(chǔ)上，我們通過篩選獲得了Cry，并通過機(jī)理研究證明它可以減輕乳酸誘導(dǎo)的NPC損傷，從而改善IVDD，因此Cry可能是治療IVDD的有前景的候選者。

圖文摘要

【前言】

腰痛（LBP）是一種嚴(yán)重的臨床癥狀，影響許多人，并可能導(dǎo)致殘疾。與下背痛（LBP）相關(guān)的主要疾病是椎間盤退變（IVDD）。椎間盤由髓核、纖維環(huán)和軟骨終板組成。髓核是維持椎間盤機(jī)械平衡的關(guān)鍵部件。位于髓核內(nèi)的是NPC，它們是椎間盤的主要細(xì)胞來源。NPC的退化是IVDD的主要特征。

糖酵解是正常NPC中碳水化合物的主要代謝途徑。糖酵解通常伴隨著葡萄糖攝取和乳酸和ATP的產(chǎn)生。乳酸通常被認(rèn)為是厭氧過程中產(chǎn)生的代謝副產(chǎn)物。從生理上講，乳酸的產(chǎn)生、運(yùn)輸和去除過程處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。這種平衡至關(guān)重要，因?yàn)樗诰S持細(xì)胞內(nèi)pH水平和確保椎間盤穩(wěn)態(tài)方面起著至關(guān)重要的作用。隨著IVDD的進(jìn)展，軟骨終板的骨化逐漸損害椎間盤內(nèi)必需營養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)輸。同時(shí)，厭氧糖酵解的持續(xù)過程導(dǎo)致乳酸的顯著積累，異常的乳酸代謝加劇了椎間盤中的氧化應(yīng)激，加速了NPC的衰老和凋亡。退化椎間盤中的乳酸濃度可達(dá)到血漿中乳酸濃度的十倍。此外，過量的乳酸導(dǎo)致ECM內(nèi)糖胺聚糖和基質(zhì)金屬蛋白酶3（MMP3）的表達(dá)下調(diào)。ECM由NPC分泌，ECM合成和分解代謝的不平衡在IVDD的進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用。盡管有報(bào)道稱過量的乳酸對(duì)NPC有害，但具體的潛在機(jī)制仍未得到充分研究。因此，尋找一種能夠抵消高濃度乳酸誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激的單體是治療IVDD的有效策略。這種單體可以緩解NPC的衰老和凋亡，改善NPC ECM中的代謝失衡，這在解決IVDD中起著至關(guān)重要的作用。

隱丹參酮（Cry）是從丹參中分離出來的一種活性單體，是丹參的重要生物活性成分。Cry是一種具有多種生物活性的醌，包括抗代謝作用、抗炎作用、抗癌作用和抗氧化作用。它是STAT3的高效抑制劑，有效地阻止STAT3的磷酸化和同源二聚化過程。它可以通過多種機(jī)制阻礙骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。這些機(jī)制包括抗炎作用、抗凋亡作用和代謝紊亂的調(diào)節(jié)功能。Wang等人報(bào)道，Cry可以通過上調(diào)MAPK的機(jī)制有效改善心肌細(xì)胞凋亡。然而，Cry在NPC中發(fā)揮作用的具體病理機(jī)制仍有待闡明。在這項(xiàng)研究中，我們深入探討了Cry是否為NPC提供保護(hù)的問題。我們不僅細(xì)致地闡明了其潛在的作用機(jī)制，而且精確地確定了其直接作用目標(biāo)。

【結(jié)果部分】

1.乳酸誘導(dǎo) NPC 氧化應(yīng)激和線粒體損傷。

2.高濃度的乳酸抑制鼻咽癌的增殖并誘導(dǎo)衰老和凋亡。

3.藥物-疾病靶點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析。

4.Cry在NPCs中的作用。

5.Cry改善NPC的氧化應(yīng)激和線粒體損傷。

6.Cry通過調(diào)節(jié)STAT3/SIRT3軸發(fā)揮抗氧化作用。

7.Cry改善了氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的NPC衰老和凋亡。

8.Cry對(duì)乳酸誘導(dǎo)的NPC中ECM合成和降解的影響。

9.SBP在體外H/R模型中減弱成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。

10.Cry在體內(nèi)減緩了IVDD的進(jìn)展。

11.Cry緩解IVDD進(jìn)展的機(jī)制圖。

【結(jié)論與討論】

總之，目前的研究表明，高濃度的乳酸會(huì)導(dǎo)致NPC中ROS的積累。隨后，在持續(xù)的氧化應(yīng)激下，這些NPC逐漸經(jīng)歷凋亡和衰老。然而，隨后的深入研究表明，Cry可以通過STAT3/SIRT3信號(hào)軸發(fā)揮抗氧化作用，從而緩解NPC的衰老、凋亡和ECM代謝失衡（圖11）。此外，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)闡明了Cry在改善IVDD方面的顯著作用。這些令人信服的發(fā)現(xiàn)有力地支持了Cry作為治療IVDD的新型候選藥物具有巨大前景的觀點(diǎn)。

注：本文原創(chuàng)表明為原創(chuàng)編譯，非聲張版權(quán)，侵刪！

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