瞄準(zhǔn)DNA修復(fù)弱點(diǎn)，新研究發(fā)現(xiàn)針對(duì)腫瘤“合成致死”的小分子

編者按：DNA損傷修復(fù)通路是維系癌細(xì)胞生存的“生命線”。在一些腫瘤細(xì)胞中，該通路已存在嚴(yán)重缺陷，而FEN1正是這些細(xì)胞維持DNA修復(fù)能力的關(guān)鍵“補(bǔ)丁”。因此，針對(duì)FEN1抑制劑的開發(fā)，有望為DNA損傷修復(fù)缺陷型癌癥開辟新型治療路徑。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴，推進(jìn)癌癥等各類疾病的創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。

癌癥仍是全球范圍內(nèi)的主要死亡原因之一。根據(jù)

CA：A Cancer Journal for Clinicians

癌癥的發(fā)生與人體細(xì)胞內(nèi)的DNA損傷密切相關(guān)。DNA如同細(xì)胞的“生命密碼”，一旦受損，細(xì)胞會(huì)啟動(dòng)修復(fù)程序。但如果修復(fù)機(jī)制失靈，錯(cuò)誤不斷累積，就可能導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)失控，最終形成腫瘤。

有趣的是，很多癌細(xì)胞自身的DNA修復(fù)能力就有缺陷。科學(xué)家們由此想到：如果能再抑制癌細(xì)胞中其他的DNA修復(fù)通路，“雙管齊下”，就可能更有效地殺死癌細(xì)胞。由此衍生出的抗癌策略被稱為“合成致死”。

在眾多DNA修復(fù)因子中，F(xiàn)EN1是一種在DNA復(fù)制與修復(fù)中發(fā)揮核心作用的核酸內(nèi)切酶，它對(duì)于維持基因組穩(wěn)定至關(guān)重要。

已有研究發(fā)現(xiàn)，FEN1在多種腫瘤中表達(dá)異常，并且FEN1的抑制與BRCA1/BRCA2等基因缺陷之間存在合成致死關(guān)系。同時(shí)，FEN1抑制劑與PARP抑制劑等DNA損傷修復(fù)通路相關(guān)藥物聯(lián)用也展現(xiàn)出協(xié)同抗腫瘤潛力。因此，F(xiàn)EN1成為同源重組缺陷型（HRD）腫瘤的潛在靶點(diǎn)。

圖片來源：123RF

近日，一項(xiàng)研究介紹了一種新型FEN1抑制劑化合物的發(fā)現(xiàn)。研究顯示，該分子在效力、選擇性、細(xì)胞活性和口服生物利用度等方面均達(dá)到較高水平。藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明，該化合物在多種臨床前動(dòng)物中展現(xiàn)出3–4小時(shí)的半衰期；其體外安全性表現(xiàn)也較為理想。

在BRCA2敲除的癌癥動(dòng)物模型中，該化合物單藥并未顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。但當(dāng)其與PARP1/2抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，腫瘤生長(zhǎng)抑制率超過90%，并能在近一個(gè)月的給藥周期內(nèi)有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，顯示出明確的協(xié)同作用。

安全性評(píng)估顯示，無論單藥還是聯(lián)合給藥，該化合物在試驗(yàn)劑量下均具有良好的耐受性。

總體來看，這項(xiàng)研究驗(yàn)證了FEN1抑制劑對(duì)抗HRD腫瘤的潛力，同時(shí)為后續(xù)其他核酸酶抑制劑的設(shè)計(jì)與優(yōu)化提供了參考。根據(jù)論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

期待隨著更多具有更高選擇性、更優(yōu)藥代特性的新型藥物分子問世，DNA修復(fù)通路異常相關(guān)的腫瘤患者將迎來更多精準(zhǔn)的治療選擇。

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