北理工高寧、鄭小燕/清華李廣濤 Angew VIP：極簡液液相分離系統的模塊化設計

通過液-液相分離（Liquid-Liquid Phase separation, LLPS）形成的凝聚體液滴被廣泛認為是生命起源的方式之一。在這方面，尋找能夠發生LLPS的小分子化合物是該領域的核心挑戰。

2025年12月12日，北京理工大學化學與化工學院高寧教授、鄭小燕教授和清華大學化學系李廣濤教授合作，以“Minimalist Molecules Drive Liquid-Liquid Phase Separation to Modularly Assemble Functional Coacervate Protocells”為題在Angew. Chem. Int. Ed.上發表研究論文，報道了一類新型LLPS分子（圖1），并被選為VIP論文。論文的第一作者是北京理工大學訪問學者、清華大學博士后張曉坤博士，通訊作者是高寧教授、鄭小燕教授和李廣濤教授。

在前期的工作中，發現了一類具有“疏水頭基-親水鏈段-疏水頭基”結構的對稱性分子，能夠發生典型的LLPS現象（Angew. Chem. Int. Ed.2025，64，e202422601）。從分子設計的角度，分子對稱性并不會影響LLPS行為。因此，在本工作中，作者進一步優化分子結構，設計了一類更簡潔的“疏水頭基-親水鏈段”相分離分子（分子量介于 211–215 Da）。這類超低分子量的LLPS分子具有極簡的分子結構，大幅降低了分子的自由度，使得精確解析LLPS 的分子相互作用成為可能，為探索基于LLPS的生命起源提供了分子基礎。

圖1. 極簡液-液相分離（LLPS）分子的結構及其在水溶液中的分相行為。

該研究以極簡的NapNO分子為代表，通過設計一系列結構相似的分子，結合全原子模擬，從實驗和理論兩方面系統解析了驅動LLPS的關鍵分子作用力（圖2）。結果表明，疏水相互作用、π–π 相互作用和氫鍵是LLPS的分子驅動力。當NapNO分子間相互作用與溶劑化作用達到微妙平衡時才會發生 LLPS，分子間相互作用顯著大于溶劑化作用時導致沉淀，反之會使分子在水中溶解。

圖2. 極簡分子的LLPS行為與分子模擬。

基于此類分子框架，通過模塊化引入不同的功能基團，可構建功能導向型液-液相分離系統（圖3）。例如，使用四苯乙烯基團（TPE）替代萘基，可以得到自發光的凝聚體液滴；引入二茂鐵基團或偶氮苯基團，在保證分子LLPS特性基礎上，賦予了體系氧化還原響應特性與光響應特性。這種模塊化的設計靈活性高、拓展性強，為液-液相分離相關研究提供了強大的分子工具包。

圖3. LLPS分子體系的模塊化設計。

凝聚體液滴最重要的特性之一是選擇性富集客體分子。在這方面，本文中報道的小分子凝聚體液滴可以有效地富集疏水染料、小分子、蛋白質、合成高分子以及納米顆粒等，表現出顯著的疏水選擇性和芳香選擇性。小分子凝聚體液滴強大的富集能力和疏水微環境可使其作為高效微反應器，促進與生命起源相關的系列反應（圖4）。例如，小分子凝聚體液滴能夠顯著加速氨基酸參與的 C-N 偶聯反應；增強手性納米酶的催化效率并保持其立體選擇性。同時，凝聚體液滴還能夠富集互補DNA鏈并促進其雜交與能量轉移，實現顯著的能量共振轉移（FRET）信號放大。這些結果表明小分子凝聚體液滴不僅具備富集和加速反應的能力，還可以支持多種生命相關過程，是模擬生命起源過程與構筑仿生反應器的理想平臺。

圖4.NapNO凝聚體液滴作為微反應器加速化學反應

綜上，本研究建立了一個普適性強、化學結構極簡的LLPS平臺，可用于構建任務導向型凝聚體系統。該平臺不僅為揭示LLPS分子驅動力提供了新視角，還推動了凝聚體在生命起源研究與人工細胞應用領域的發展。

此研究得到了國家自然科學基金委的經費支持。

北京理工大學高寧課題組網頁：https://www.x-mol.com/groups/gaoning

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202519342

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