醫(yī)學(xué)1區(qū): 紫檀芪通過調(diào)節(jié)膽堿能通路和神經(jīng)炎癥減輕東莨菪堿引起的認(rèn)知功能障礙

【寫在前面】：本期推薦的是由廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)系、廈門市手性藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等研究團(tuán)隊(duì)合作近期發(fā)表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示紫檀芪通過調(diào)節(jié)膽堿能通路和減輕神經(jīng)炎癥減輕東莨菪堿誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙。

【期刊簡(jiǎn)介】

【題目及作者信息】

Pterostilbene mitigates scopolamine-inducedcognitive impairment by modulating cholinergicpathway and reducing neuroinflammation

背景

東莨菪堿是一種毒蕈堿拮抗劑，可誘導(dǎo)認(rèn)知障礙，但在藥理學(xué)上仍具有挑戰(zhàn)性。雖然目前的療法（如多奈哌齊）針對(duì)單一途徑（如膽堿能），但來(lái)自藍(lán)莓和傳統(tǒng)中醫(yī)藥的天然化合物-紫檀芪（Pte）為多靶點(diǎn)干預(yù)提供了未經(jīng)探索的潛力。

目的

研究Pte對(duì)東莨菪堿誘導(dǎo)的記憶缺陷的影響，并探討其對(duì)膽堿能調(diào)節(jié)和NLRP3介導(dǎo)的焦亡抑制的機(jī)制。

方法

東莨菪堿（4mg/kg，ip）誘導(dǎo)小鼠認(rèn)知功能障礙。行為測(cè)試、海馬分析（乙酰膽堿水平、ChAT/AChE活性、神經(jīng)炎癥標(biāo)志物）、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)（將NLRP3確定為關(guān)鍵樞紐）和分子對(duì)接（驗(yàn)證Pte-NLRP3結(jié)合）與體內(nèi)/體外NLRP3/Caspase-1/GSDMD通路檢測(cè)相結(jié)合。

結(jié)果

Pte劑量依賴性地改善了東莨菪堿誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙，恢復(fù)了海馬乙酰膽堿水平和ChAT活性，同時(shí)減輕了神經(jīng)炎癥。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)鑒定出35個(gè)具有NLRP3活性位點(diǎn)的潛在靶點(diǎn)。體內(nèi)研究證實(shí)，Pte抑制NLRP3炎性小體的激活。值得注意的是，體外實(shí)驗(yàn)表明Pte在功能上與MCC950競(jìng)爭(zhēng)，證明了NLRP3依賴性神經(jīng)保護(hù)和東莨菪堿誘導(dǎo)的Caspase-1/GSDMD切割的特異性減弱。

結(jié)論

我們的研究結(jié)果表明，Pte是一種新型的雙靶點(diǎn)治療劑，可以同時(shí)調(diào)節(jié)膽堿能功能并直接抑制NLRP3介導(dǎo)的焦亡。MCC950競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)提供了Pte NLRP3靶向特異性的證據(jù)，為認(rèn)知障礙的傳統(tǒng)單途徑治療提供了一種有前景的多靶點(diǎn)替代方案。

圖文摘要

【前言】

全球記憶障礙患病率的不斷上升凸顯了預(yù)防和減輕認(rèn)知障礙的有效策略的緊迫性。在這種情況下，人們對(duì)可能提供神經(jīng)保護(hù)和改善認(rèn)知缺陷的天然化合物越來(lái)越感興趣。紫檀芪（Pte）是一種二苯乙烯衍生物，存在于藍(lán)莓和中藥龍血中，已被證明具有一系列生物學(xué)和藥理學(xué)作用，包括抗氧化、抗炎和神經(jīng)保護(hù)活性。我們之前的研究表明，Pte可以增強(qiáng)缺血性卒中小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力，表明其在改善認(rèn)知功能方面的潛力。然而，Pte對(duì)Sco誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙的影響仍有待充分闡明。

本研究主要探討Pte對(duì)東莨菪堿（Sco）誘導(dǎo)的認(rèn)知功能的影響，重點(diǎn)研究其對(duì)海馬膽堿能功能的影響。我們還研究了Pte如何影響海馬和前額葉皮層中與認(rèn)知功能相關(guān)的神經(jīng)元活動(dòng)和神經(jīng)膠質(zhì)激活。此外，我們利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接來(lái)分析Pte緩解認(rèn)知障礙的潛在分子機(jī)制。結(jié)果表明，Pte可能通過抑制NLR家族、含pyrin結(jié)構(gòu)域3（NLRP3）的活性來(lái)發(fā)揮其作用。為了進(jìn)一步驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)，我們進(jìn)行了體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)，以全面評(píng)估Pte在NLRP3介導(dǎo)的焦亡途徑中的作用。通過這些方法，我們旨在闡明Pte緩解Sco誘導(dǎo)的記憶缺陷的機(jī)制，從而為認(rèn)知和記憶障礙的新治療策略的發(fā)展做出貢獻(xiàn)。

【結(jié)果部分】

1.實(shí)驗(yàn)時(shí)間線示意圖。

2.Pte對(duì)Sco誘導(dǎo)性遺忘模型中空間記憶和物體記憶相關(guān)認(rèn)知障礙的影響。

3.Pte對(duì)Sco處理小鼠運(yùn)動(dòng)記憶和恐懼記憶的影響。

4.Pte通過上調(diào)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT）并增強(qiáng)其活性來(lái)增強(qiáng)膽堿能功能。

5.Pte對(duì)Sco誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷的神經(jīng)保護(hù)作用。

6.Pte抑制Sco誘導(dǎo)的海馬反應(yīng)性膠質(zhì)增生。

7.Pte在認(rèn)知障礙治療中的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析。

8.Pte減輕Sco處理小鼠海馬中NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的焦亡。

9.Pte抑制Sco誘導(dǎo)的NLRP3活化并在神經(jīng)元細(xì)胞中與MCC950競(jìng)爭(zhēng)。

10.擬議的Pte治療Sco誘導(dǎo)認(rèn)知障礙機(jī)制示意圖。

【結(jié)論與討論】

本研究揭示了Pte的雙重治療機(jī)制：通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合實(shí)驗(yàn)證實(shí)其特異性靶向NLRP3，可增強(qiáng)膽堿能功能并抑制NLRP3介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡（圖10）。與傳統(tǒng)療法相比，Pte具有更優(yōu)的血腦屏障滲透性和安全性特征，使其成為治療神經(jīng)炎癥性認(rèn)知障礙（如阿爾茨海默病、術(shù)后譫妄）的理想候選藥物。為進(jìn)一步全面評(píng)估其治療潛力，需開展與臨床NLRP3抑制劑的對(duì)比研究。

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