30 + 候選藥物蓄勢(shì)待發(fā)！卵巢癌靶向治療進(jìn)入 ADC 時(shí)代

摘要：卵巢癌作為女性健康的“沉默殺手”，因確診晚、化療耐藥等問(wèn)題，長(zhǎng)期面臨治療困境。抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的出現(xiàn)，為這場(chǎng)艱難的抗癌戰(zhàn)帶來(lái)了新轉(zhuǎn)機(jī)。這種集抗體精準(zhǔn)靶向與化療強(qiáng)效殺傷于一體的 “生物導(dǎo)彈”，已在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出顯著療效。本文將從卵巢癌的治療現(xiàn)狀出發(fā)，通俗解讀 ADC 藥物的工作原理、熱門(mén)候選藥物、臨床進(jìn)展，以及當(dāng)前面臨的耐藥和毒性挑戰(zhàn)，帶大家全面了解這一革命性治療技術(shù)。一、卵巢癌：沉默的女性健康威脅

提到婦科惡性腫瘤，很多人會(huì)先想到宮頸癌或乳腺癌，但卵巢癌憑借高死亡率成為名副其實(shí)的 “沉默殺手”。數(shù)據(jù)顯示，2022 年全球新增卵巢癌病例約 32.5 萬(wàn)，死亡人數(shù)達(dá) 20.7 萬(wàn)，70% 的患者確診時(shí)已處于晚期。更令人擔(dān)憂的是，到 2050 年，每年新發(fā)病例可能突破 50 萬(wàn)，死亡人數(shù)將超過(guò) 35 萬(wàn)。

在我國(guó)，卵巢癌同樣不容忽視，而在伊朗，它是女性第八大常見(jiàn)癌癥，每年新增約 2000 例，5 年生存率僅為 55%。這種嚴(yán)峻形勢(shì)的背后，是卵巢癌的兩大 “致命特點(diǎn)”：一是早期癥狀隱蔽，難以察覺(jué)；二是對(duì)傳統(tǒng)治療反應(yīng)不佳。手術(shù)切除配合化療是常規(guī)方案，但腫瘤異質(zhì)性和化療耐藥常常導(dǎo)致治療失敗，且化療的強(qiáng)毒性讓很多患者難以承受。

長(zhǎng)期以來(lái)，醫(yī)學(xué)界一直在尋找更精準(zhǔn)、更安全的治療方式。隨著靶向治療技術(shù)的發(fā)展，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的出現(xiàn)，終于為卵巢癌治療開(kāi)辟了新路徑。

二、ADC 藥物：精準(zhǔn)打擊癌細(xì)胞的 “生物導(dǎo)彈”

很多人可能會(huì)好奇，ADC 藥物到底是什么？簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，它就像一枚 “生物導(dǎo)彈”，由三個(gè)核心部分組成：負(fù)責(zé)精準(zhǔn)定位的單克隆抗體、起到連接作用的linker（連接子），以及負(fù)責(zé)殺傷癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性藥物（載荷）。

ADC 藥物的工作原理并不復(fù)雜，主要分為三步：

精準(zhǔn)識(shí)別：抗體部分如同導(dǎo)彈的 “導(dǎo)航系統(tǒng)”，能特異性識(shí)別并結(jié)合癌細(xì)胞表面的腫瘤相關(guān)抗原，而健康細(xì)胞因不表達(dá)或低表達(dá)該抗原，得以避開(kāi)攻擊；

內(nèi)化進(jìn)入：抗體與癌細(xì)胞結(jié)合后，會(huì)被癌細(xì)胞 “吞入” 內(nèi)部；

釋放載荷：進(jìn)入細(xì)胞后，連接子在特定環(huán)境下斷裂，釋放出強(qiáng)效細(xì)胞毒性藥物，從內(nèi)部殺死癌細(xì)胞。

這種 “精準(zhǔn)投遞、定點(diǎn)爆破” 的模式，完美解決了傳統(tǒng)化療 “殺敵一千，自損八百” 的弊端。一方面，能讓化療藥物集中在腫瘤部位發(fā)揮作用，提升治療效果；另一方面，大幅減少對(duì)健康組織的損傷，降低副作用。

從結(jié)構(gòu)上看，ADC 的三個(gè)組件各司其職，缺一不可。抗體的特異性決定了靶向精度，連接子的穩(wěn)定性影響藥物安全性（避免提前釋放載荷損傷健康細(xì)胞），而載荷的毒性強(qiáng)度則直接關(guān)系到殺傷效果。

三、蓄勢(shì)待發(fā)的 ADC 軍團(tuán)：熱門(mén)藥物大盤(pán)點(diǎn)

目前，已有超過(guò) 30 種 ADC 藥物針對(duì)卵巢癌不同靶點(diǎn)展開(kāi)研究，涵蓋FRα、HER2、TROP2、間皮素等多個(gè)熱門(mén)抗原。其中一些藥物已在臨床試驗(yàn)中取得突破性進(jìn)展，部分甚至獲得了 FDA 批準(zhǔn)上市。

1. FRα 靶向 ADC：率先獲批的 “先鋒”

葉酸受體 α（FRα）在卵巢癌細(xì)胞中高表達(dá)，是 ADC 藥物的理想靶點(diǎn)。米維妥昔單抗索拉坦辛（MIRV）是首個(gè)針對(duì) FRα 的 ADC 藥物，2022 年 11 月獲 FDA 批準(zhǔn)用于治療鉑耐藥卵巢癌。臨床試驗(yàn)顯示，在 FRα 高表達(dá)的患者中，其客觀緩解率（ORR）達(dá)到 42%，為化療耐藥的患者帶來(lái)了新希望。

此外，處于臨床試驗(yàn)階段的MORAb-202和STRO-002，同樣針對(duì) FRα 靶點(diǎn)，初步數(shù)據(jù)顯示具有良好的腫瘤抑制效果，有望成為后續(xù)治療選項(xiàng)。

2. HER2 靶向 ADC：覆蓋不同表達(dá)水平的 “多面手”

人表皮生長(zhǎng)因子受體 2（HER2）是乳腺癌治療中的經(jīng)典靶點(diǎn)，在部分卵巢癌中也存在表達(dá)。曲妥珠單抗德魯替康（T-DXd）是該領(lǐng)域的明星藥物，其獨(dú)特之處在于不僅對(duì) HER2 高表達(dá)患者有效，對(duì) HER2 低表達(dá)的卵巢癌也能發(fā)揮作用，客觀緩解率分別達(dá)到 54.5% 和 70%。

此外，曲妥珠單抗 - 美坦新偶聯(lián)物（T-DM1）、曲妥珠單抗 - 杜卡馬嗪等藥物也在積極研發(fā)中，為 HER2 陽(yáng)性卵巢癌患者提供了更多選擇。

3. TROP2 靶向 ADC：潛力十足的 “后起之秀”

滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原 2（TROP2）在卵巢癌中頻繁表達(dá)，成為 ADC 藥物的重要靶點(diǎn)。Sacituzumab govitecan已獲批用于治療三陰性乳腺癌，在卵巢癌臨床試驗(yàn)中，對(duì) TROP2 陽(yáng)性患者的客觀緩解率達(dá)到 30.4%。

Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）表現(xiàn)更為亮眼，在復(fù)發(fā)卵巢癌患者中，客觀緩解率達(dá)到 42.9%，尤其適合對(duì)鉑類(lèi)化療耐藥的患者。此外，SKB-264和PF-06664178等候選藥物也在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出良好前景。

4. 其他靶點(diǎn) ADC：多點(diǎn)突破的 “生力軍”

除了上述熱門(mén)靶點(diǎn)，針對(duì)間皮素、NaPi2B、MUC16等靶點(diǎn)的 ADC 藥物也在穩(wěn)步推進(jìn)。例如，針對(duì)間皮素的Anetumab ravtansine，針對(duì) NaPi2B 的Lifastuzumab vedotin，針對(duì) MUC16 的Sofituzumab vedotin等，均在早期臨床試驗(yàn)中顯示出一定的抗腫瘤活性，為不同亞型的卵巢癌患者提供了個(gè)性化治療可能。

這些 ADC 藥物的研發(fā)進(jìn)展，讓卵巢癌治療從 “一刀切” 的化療時(shí)代，逐步邁向 “精準(zhǔn)匹配” 的個(gè)體化治療時(shí)代。

四、機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存：ADC 療法的現(xiàn)狀與困境

盡管 ADC 藥物展現(xiàn)出巨大潛力，但要真正成為卵巢癌的 “治愈性療法”，仍面臨不少挑戰(zhàn)。

1. 耐藥難題：癌細(xì)胞的 “逃脫術(shù)”

在治療過(guò)程中，部分患者會(huì)逐漸對(duì) ADC 藥物產(chǎn)生耐藥，主要原因包括：

抗原下調(diào)：癌細(xì)胞減少表面靶點(diǎn)抗原的表達(dá)，讓 ADC 藥物無(wú)法識(shí)別；

藥物外排：癌細(xì)胞通過(guò) “泵體” 將進(jìn)入內(nèi)部的毒性藥物排出，降低殺傷效果；

細(xì)胞內(nèi)加工異常：癌細(xì)胞改變 ADC 的內(nèi)化或降解過(guò)程，阻礙毒性藥物釋放；

腫瘤微環(huán)境影響：腫瘤組織的致密結(jié)構(gòu)或高壓環(huán)境，阻礙 ADC 藥物滲透。

此外，癌癥干細(xì)胞的存在也是耐藥的重要原因，這類(lèi)細(xì)胞對(duì)多種治療具有天然抵抗力，容易導(dǎo)致治療后復(fù)發(fā)。

2. 毒性風(fēng)險(xiǎn)：無(wú)法完全避免的 “副作用”

雖然 ADC 藥物的靶向性大幅降低了毒性，但仍存在一定的安全隱患：

常見(jiàn)副作用：疲勞、惡心、嘔吐，以及中性粒細(xì)胞減少、血小板減少等血液毒性；

脫靶毒性：部分正常組織可能低表達(dá)靶點(diǎn)抗原，導(dǎo)致 ADC 藥物誤殺，引發(fā)相關(guān)損傷（如 FRα 靶向藥物可能影響眼部組織）；

免疫原性：部分患者可能對(duì) ADC 中的抗體成分產(chǎn)生免疫反應(yīng)，影響治療效果或引發(fā)過(guò)敏；

長(zhǎng)期影響：由于多數(shù) ADC 藥物上市時(shí)間較短，其長(zhǎng)期安全性仍需持續(xù)監(jiān)測(cè)。

3. 臨床數(shù)據(jù)：仍需更多驗(yàn)證

目前，多數(shù) ADC 藥物的臨床數(shù)據(jù)來(lái)自早期試驗(yàn)或特定人群，其在更廣泛患者中的療效、與其他療法（如免疫治療）的聯(lián)合效果，以及長(zhǎng)期生存獲益等，仍需要大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

五、未來(lái)展望：更精準(zhǔn)、更安全的 ADC 新方向

為了克服現(xiàn)有挑戰(zhàn)，科學(xué)家們正在不斷優(yōu)化 ADC 藥物設(shè)計(jì)，推動(dòng)下一代產(chǎn)品的研發(fā)：

1.優(yōu)化藥物結(jié)構(gòu)

連接子升級(jí)：開(kāi)發(fā)對(duì)腫瘤微環(huán)境更敏感的連接子（如 pH 敏感、蛋白酶敏感型），確保毒性藥物僅在癌細(xì)胞內(nèi)釋放；

定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)：通過(guò)基因工程或酶促反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)抗體與載荷的精準(zhǔn)連接，提高藥物均一性，減少脫靶毒性；

載荷革新：采用毒性更強(qiáng)、作用機(jī)制更獨(dú)特的載荷，提升殺傷效果。

2.拓展靶向范圍

通過(guò)雙特異性抗體技術(shù)，讓 ADC 藥物同時(shí)識(shí)別兩個(gè)不同的腫瘤抗原，進(jìn)一步提高靶向精度，降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)。此外，不斷發(fā)現(xiàn)新的腫瘤特異性抗原，為 ADC 藥物提供更多靶點(diǎn)選擇。

3.聯(lián)合治療策略

將 ADC 藥物與免疫治療、小分子靶向藥等聯(lián)合使用，形成 “1+1>2” 的治療效果。例如，部分 ADC 藥物與 PD-1 抑制劑聯(lián)合，已在臨床試驗(yàn)中顯示出協(xié)同抗腫瘤作用。

4.精準(zhǔn)患者篩選

通過(guò)生物標(biāo)志物檢測(cè)，篩選出最可能從 ADC 治療中獲益的患者，實(shí)現(xiàn) “精準(zhǔn)匹配” 治療，避免無(wú)效治療和資源浪費(fèi)。

從市場(chǎng)前景來(lái)看，卵巢癌 ADC 藥物市場(chǎng)正快速增長(zhǎng)，2024 年全球市場(chǎng)規(guī)模約 23 億美元，預(yù)計(jì)到 2033 年將達(dá)到 55 億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率超過(guò) 13%。這一增長(zhǎng)趨勢(shì)背后，是 ADC 藥物為卵巢癌治療帶來(lái)的革命性變化。

結(jié)語(yǔ)

卵巢癌的治療曾長(zhǎng)期陷入 “化療耐藥 - 復(fù)發(fā) - 再化療” 的惡性循環(huán)，而 ADC 藥物的出現(xiàn)，打破了這一僵局。這種 “生物導(dǎo)彈” 憑借精準(zhǔn)靶向、強(qiáng)效殺傷的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，為晚期卵巢癌患者帶來(lái)了新的生存希望。

盡管目前仍面臨耐藥、毒性等挑戰(zhàn)，但隨著藥物設(shè)計(jì)的不斷優(yōu)化、臨床試驗(yàn)的深入推進(jìn)，ADC 療法有望成為卵巢癌治療的核心手段之一。未來(lái)，隨著個(gè)性化醫(yī)療的發(fā)展，結(jié)合生物標(biāo)志物檢測(cè)和聯(lián)合治療策略，卵巢癌患者的生存質(zhì)量將得到進(jìn)一步提升，“治愈” 卵巢癌的目標(biāo)也將逐步逼近。

對(duì)于患者而言，了解 ADC 這一新興治療技術(shù)，關(guān)注臨床試驗(yàn)進(jìn)展，或許能為自己或家人找到新的治療方向。而對(duì)于醫(yī)學(xué)研究者來(lái)說(shuō)，ADC 藥物的研發(fā)之路仍需不斷探索，但每一步突破，都在為卵巢癌治療點(diǎn)亮新的曙光。

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