顛覆認知！湘雅團隊最新Cell子刊：過度運動入侵大腦損傷線粒體，讓肌肉釋放“求救信號”，損害認知功能！

我們都知道，運動是健康的基石，能強健體魄，甚至被證明有益于大腦，延緩認知衰老。但“過猶不及”的古老智慧，在運動科學領域再次得到驗證。以往的研究表明，久坐、大量運動均加速衰老，適度運動生物衰老速度最慢。與久坐相比，適度運動者死亡率降低7%，而更多的運動并沒有帶來額外的益處。

近日，一項發表于

Cell Metabolism

那么，過度運動是如何“傷腦”的？是疲勞導致的暫時現象，還是存在我們未知的長期損害機制？這項首次揭開了這背后的神秘面紗：原來，過度運動的肌肉會釋放一種特殊的“警報信使”，它穿越重重屏障抵達大腦海馬區，直接破壞神經細胞之間的連接，最終導致學習記憶能力下降。這或許為我們理解運動過度的危害，以及如何科學制定健身計劃，提供了革命性的新視角。

一、研究背景

運動與健康的“倒U型”或“J型”關系在生理學中并非新概念。極端耐力運動可能導致心臟纖維化、免疫功能暫時抑制等風險。近年來，一些臨床觀察也暗示，過量運動可能與認知功能下降有關，但其背后的生物學機制一直是一片迷霧。

科學家將目光投向了大腦認知功能的微觀基礎:突觸。突觸是神經元之間傳遞信息的關鍵連接點，其功能高度依賴附近的線粒體提供的能量。如果突觸能量供應不足，其結構和功能就會受損，這是認知衰退的早期標志。

與此同時，另一個新興領域的研究引起了學者的注意：線粒體來源囊泡。它并非完整的線粒體，而是細胞在壓力下，將線粒體的部分成分（如受損的蛋白質、DNA）打包成的小泡，釋放到細胞外。它們能將“線粒體應激信號”傳遞給其他細胞，在器官間通訊中扮演角色。

二、研究方法及結果

1.從大數據到小鼠模型：確認“傷腦”的J型曲線

研究團隊首先分析了英國生物銀行超過31萬人的數據。在排除了年齡、教育等多重因素干擾后，一個清晰的模式浮現：總體力活動水平與認知障礙風險呈J型關聯。尤其引人注目的是劇烈運動，其“最優劑量”約為每周1216代謝當量分鐘（約相當于每周進行4-5次30分鐘的高強度跑步）。超過這個劑量，認知損害風險開始攀升。

為了深入探究機制，研究者在小鼠中復制了這一模型。他們將小鼠分為適度運動組和過度劇烈運動組。行為學測試（水迷宮、新物體識別）清晰表明，過度運動組小鼠表現出顯著的學習和記憶缺陷。更重要的是，在顯微鏡下，它們大腦海馬區（負責記憶的關鍵腦區）的突觸密度明顯降低，結構受損。這證實了過度運動確實會導致大腦突觸丟失和認知功能障礙。

2.肌肉型MDV會導致突觸功能障礙和認知障礙

骨骼肌是運動的主要器官。研究人員發現，過度運動后，小鼠肌肉中的線粒體出現了腫脹等異常。進一步檢測發現，血液中一種特殊的囊泡——線粒體來源囊泡的水平顯著升高。

他們分離出這些囊泡，發現它們與普通囊泡不同，富含線粒體蛋白和線粒體DNA，并具有一個獨特的表面標記物：PCNA相關因子。研究團隊將這種在過度運動后大量產生的特殊囊泡命名為“otMDV”。

接著研究人員進行了以下實驗：

• 追蹤去向：給otMDV打上熒光標記，注入小鼠體內。活體成像顯示，它們竟然能夠穿越嚴密的血腦屏障，并特異性地聚集在大腦海馬區的神經元中。

• 確認危害：將otMDV直接注射給正常小鼠，持續一段時間后，這些小鼠竟出現了與過度運動小鼠類似的突觸丟失和認知下降。

• 阻斷實驗：如果在過度運動的小鼠肌肉中，通過基因手段抑制otMDV的生成和釋放，那么即使運動量很大，其認知功能和突觸結構也能得到保護。這直接證明了otMDV是導致“傷腦”的關鍵中介。

3.乳酸如何“下令”制造otMDV

是什么觸發了肌肉釋放otMDV？研究排查了多種因素，最終鎖定了乳酸。劇烈運動時，肌肉無氧代謝產生大量乳酸。實驗發現，只有長時間、導致乳酸持續高水平的劇烈運動，才會引發otMDV大量釋放。直接向小鼠肌肉注射乳酸（模擬過度運動狀態），也能復制出otMDV升高和認知損害的效果。反之，如果通過基因技術減少肌肉乳酸生成，就能抑制otMDV的釋放。

深入機制發現，乳酸的作用方式非常精巧：它通過一種名為“乳酸化修飾”的化學反應，修飾了一個關鍵的轉錄因子ATF5。被修飾后的ATF5功能改變，導致細胞內PAF蛋白堆積和mtDNA處理異常，這些成分被共同打包進otMDV中，使其成為攜帶特定“破壞性貨物”的信使。

4.otMDV的“雙重打擊”機制

otMDV抵達海馬神經元后，通過“雙管齊下”的策略破壞突觸功能。第一重打擊（物理搶占）：其表面的PAF蛋白會像錯誤的鑰匙，搶先結合到神經元突觸錨定線粒體的關鍵蛋白SNPH上，如同冒名頂替者霸占了線粒體的專屬“停車位”，導致正常線粒體無法停靠，突觸能量供應中斷。

第二重打擊（信號干擾）：otMDV釋放的豐富mtDNA會激活細胞內cGAS-STING炎癥警報通路，該通路會抑制驅動蛋白KIF5的表達。KIF5相當于運輸線粒體的“動力火車頭”，它的減少意味著能量運輸系統癱瘓。在這雙重打擊下，突觸陷入嚴重“能源危機”，最終導致認知功能下降。

三、總結

這項研究系統地揭示了一條從 “過度運動” 到 “大腦認知損傷” 的完整信號鏈條：過度劇烈運動→肌肉乳酸持續堆積→通過乳酸化修飾激活ATF5 →肌肉產生并釋放攜帶PAF和mtDNA的特異性囊泡otMDV → otMDV穿越血腦屏障進入海馬區→通過“搶占錨定位點”和“激活炎癥通路抑制運輸”雙重機制，導致突觸能量衰竭與結構破壞→最終引發學習記憶能力下降。

總之，這項研究提醒我們，在追求更高、更快、更強的路上，智慧在于找到那個讓身體與大腦和諧共舞的完美平衡點。

參考資料：

[1]Huang Y, Hu B, Liu Y, Xie LQ, Dai Y, An YZ, Peng XY, Cheng YL, Guo YF, Kuang WH, Xiao Y, Chen X, Zheng YJ, Xie GQ, Wang JP, Peng H, Luo XH. Excessive vigorous exercise impairs cognitive function through a muscle-derived mitochondrial pretender. Cell Metab. 2025 Dec 3:S1550-4131(25)00486-3. doi: 10.1016/j.cmet.2025.11.002. Epub ahead of print. PMID: 41344322.

來源 | 梅斯學術

撰文 | Catherine

編輯 | 木白

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