ASH 2025前沿：骨髓纖維化治療的“精準化”與“聯合化”新突破

在2025年美國血液學會（ASH）年會上，骨髓增殖性腫瘤（MPN）領域，特別是骨髓纖維化（MF）的治療迎來了多項令人振奮的臨床數據。

傳統的JAK抑制劑雖然改善了患者的脾臟腫大和體質性癥狀，但在疾病修飾（Disease Modification）、貧血改善以及對特定基因突變患者的精準治療上仍有巨大缺口。本次ASH的四項口頭報告（Abstract 484, 481, 483, 482）分別從靶向突變蛋白、強效聯合抑制、炎癥通路調控以及激酶雙重阻斷四個維度，展示了MF治療的新格局。

以下是對這四項重磅研究的詳細解讀：

1.精準醫療的勝利：靶向突變CALR的單抗INCA033989

摘要號：484

大約30%的骨髓纖維化患者攜帶CALR外顯子9突變（mutCALR。長期以來，缺乏專門針對這一驅動突變的療法。INCA033989 是一種全人源IgG1單克隆抗體，能選擇性地抑制表達mutCALR和血小板生成素受體的細胞的致癌信號及增殖。

關鍵數據：

• 安全性：在單藥治療及聯合蘆可替尼（Ruxolitinib）的劑量遞增試驗中，未觀察到劑量限制性毒性（DLTs），耐受性良好。
• 單藥療效（JAKi不耐受耐藥人群）：
• • 脾臟反應：24周時，37%的患者達到SVR25，其中30%達到SVR35（脾臟體積縮小≥35%）。
  • 貧血改善：55%的患者出現貧血反應，其中41%為主要反應（Major Response）。
• 疾病修飾潛力：絕大多數患者（單藥組79%，聯合組75%）觀察到突變CALR的變異等位基因頻率（VAF）下降。

點評：INCA033989 不僅在臨床癥狀上顯示出療效，更重要的是通過降低VAF 展示了潛在的“疾病修飾”能力。對于攜帶CALR 突變的患者，這可能意味著一種不僅治標而且治本的新希望。

2.強強聯合：Rovadicitinib (JAK/ROCK) + TQB3617 (BET)的驚人緩解率

摘要號：481

BET抑制劑（如TQB3617）與JAK抑制劑的聯合使用是目前MF治療的熱點。Rovadicitinib 是一種新型口服JAK/ROCK 抑制劑，本研究探索了其與BET 抑制劑TQB3617 聯合治療初治或JAKi反應不佳的患者。

關鍵數據：

• 極高的脾臟緩解率：在II期研究的Cohort 1（主要針對JAKi反應不佳者）中，24周時91.67%(11/12) 的患者達到了SVR35。這是非常驚人的數據。
• 癥狀改善：同組中，45.45% 的患者實現了總癥狀評分減半（TSS50）。
• 生物標志物：40% 的患者JAK2 V617F 等位基因負荷下降，45% 的患者骨髓纖維化等級改善。
• 安全性：最常見的治療相關不良事件（TRAEs）是血小板減少（56.9%）和貧血（25.5%），但總體可控。

點評：高達90%以上的SVR35緩解率在同類研究中極為罕見。這種組合療法展現了深度緩解的潛力，可能為JAK抑制劑療效不佳的患者提供一種強效的挽救治療方案。

3.另辟蹊徑：靶向IL-1beta炎癥通路的Canakinumab

摘要號：483

骨髓纖維化不僅是克隆性增殖疾病，更是一種炎癥性疾病。IL-1beta是炎癥的關鍵調節因子，與纖維化生成和疾病進展有關。Canakinumab 是一種抗IL-1beta 單抗。

研究發現與調整：

• 單藥局限性：在針對難治/復發（R/R）患者的Part 1研究中，Canakinumab 單藥治療并未有效控制脾臟腫大，46%的患者因脾臟體積增加而進展。這可能是因為許多患者在入組前停用了JAK抑制劑。
• 癥狀與貧血獲益：盡管脾臟控制不佳，但藥物展現了獨特的獲益：
• • 癥狀緩解：85%的患者癥狀改善，23%達到TSS50。
  • 貧血改善：中位血紅蛋白從基線的8.2~g/dL 提升至24周的9.0~g/dL。
  • 炎癥指標：大部分患者的高敏C反應蛋白（hsCRP）顯著下降。

點評：該研究不僅證實了非JAK通路（炎癥通路）在改善MF癥狀和貧血中的作用，也提示了單藥抗炎可能不足以抑制增殖。因此，研究已調整為Part 2，即在穩定劑量的JAK 抑制劑基礎上聯合使用Canakinumab，這種“抗增殖+抗炎”的策略值得期待。

4.聚焦貧血患者：Nuvisertib (PIM1) + Momelotinib

摘要號：482

對于伴有貧血或血小板減少的MF患者，治療選擇非常有限。PIM1 激酶在MF 細胞中高表達，且臨床前研究顯示敲除PIM1 可防止纖維化且不引起血小板減少。本研究將選擇性PIM1 抑制劑Nuvisertib 與以改善貧血著稱的JAK 抑制劑Momelotinib (MMB) 聯合使用。

關鍵數據：

• 入組患者特征：針對難治/復發患者，基線中位血紅蛋白僅9.1~g/dL，50%依賴輸血。
• 療效（可評估患者n=5
• • 癥狀改善：100% 的患者癥狀評分下降，60% 達到TSS50 29。
  • 脾臟反應：40% 的患者達到SVR25。
  • 貧血反應：40% 的患者觀察到貧血改善（血紅蛋白升高或輸血減少）。
• 安全性：聯合用藥耐受性良好，并未顯著惡化血細胞減少。

點評：這是Momelotinib 首次公布聯合用藥數據。該組合對于那些因血細胞減少而無法耐受強化化療或Ruxolitinib 聯合療法的患者來說，可能是一個非常理想的“溫和但有效”的選擇。

總結與展望

ASH 2025的這四項研究清晰地描繪了骨髓纖維化治療的未來圖景：

• 分層治療：攜帶CALR 突變的患者未來可能首選包含INCA033989的方案。
• 追求深度緩解：對于追求脾臟極致縮小的患者，JAK + BET (Rovadicitinib + TQB3617)展現了統治級的潛力。
• 改善生活質量：對于以貧血和全身炎癥癥狀為主的患者，靶向IL-1beta (Canakinumab)PIM1 (Nuvisertib)的聯合方案提供了新的出路。

這些進展標志著MF 治療正從“一刀切”的JAK 抑制劑時代，邁向基于分子特征和臨床表型的個體化聯合治療時代。

來源：王化泉醫生科普號

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