登上Cell子刊封面：中山大學發現胃癌中的“定海神針”

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

核苷酸代謝重編程推動腫瘤進展，但腫瘤細胞如何感知核苷酸水平，目前仍不清楚。

近日，中山大學藥學院王軍艦教授、廣州中醫藥大學中藥學院蘇桃研究員、加州大學戴維斯分校陳宏武教授等，在 Cell 子刊Molecular Cell上發表了題為：UMP functions as an endogenous regulator of NR4A1 to control gastric cancer progression 的研究論文，該論文還被選為封面論文。

該研究揭示了尿嘧啶核苷酸UMP獨立于其生物合成功能之外的新功能，首次證實了 UMP 可作為孤兒核受體NR4A1的內源調控因子，在胃癌進展中發揮關鍵調控作用，從而為胃癌治療提供了新策略。

封面描繪了中國神話中的“定海神針”——一根能平息洶涌大海的神柱。這根神柱代表著孤兒核受體NR4A1，在胃癌中它能為 UMP 的混沌海洋帶來秩序。洶涌的紫色大海（左側）代表了 UMP 充足的狀態，此時 UMP 與 NR4A1 結合并使其沉默，從而促進腫瘤生長。而在 UMP 缺乏（右側平靜的海面）時則釋放并解除對 NR4A1 的抑制，通過超級增強子重編程（金色光環）和線粒體凋亡（神柱下方的裂縫）來的雙重抑癌通路來抑制腫瘤。

在這項新研究中，研究團隊確定了尿嘧啶核苷酸（UMP）是胃癌（GCa）中孤兒核受體NR4A1的內源性調節劑。

在 UMP 足量的情況下，UMP 直接與 NR4A1 結合，抑制其腫瘤抑制功能，促進胃癌進展。而當嘧啶生物合成受阻導致的 UMP 缺乏時，會解除對 NR4A1 的抑制，從而通過增加 NR4A1 在超級增強子上的占有率來重編程生存基因的表達，并增強其在細胞線粒體上的促凋亡活性，進而抑制胃癌細胞的存活和癌癥進展。

NR4A1 的缺失足以在體外和體內挽救嘧啶核苷酸應激對胃癌細胞的影響。NR4A1 激動劑抑制了由從頭嘧啶生物合成（de novo pyrimidine biosynthesis，DNPB）抑制所觸發的嘧啶補救途徑。同時靶向 DNPB 和 NR4A1，在胃癌異種移植模型中誘導出協同腫瘤殺傷作用。

該研究的核心發現：

• UMP 作為 NR4A1 的內源調控因子來控制胃癌進展；

• NR4A1 的缺失可消除嘧啶核苷酸應激對胃癌細胞的影響；

• NR4A1 激動劑抑制由 DNPB 抑制所觸發的嘧啶補救激活；

• 同時靶向 DNPB 和 NR4A1 可在胃癌細胞中誘導協同致死效應。

總的來說，這項研究表明，UMP 是 NR4A1 的內源性調節因子，并為胃癌提供了一種有效的治療策略。

論文鏈接：

https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(25)00891-3