IF=53！南方醫科大學侯凡凡團隊取得新進展

高尿酸血癥被認為是慢性腎臟疾病（CKD）發生和進展的一個可改變的危險因素。關于降尿酸治療（ULT）對CKD合并高尿酸血癥患者腎臟預后的影響仍存在爭議。

2025年12月9日，南方醫科大學侯凡凡及徐欣共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy在線發表題為“Urate-lowering therapy and kidney outcomes in patients with chronic kidney disease and hyperuricemia”的研究論文，研究人員進行了一項隊列研究，使用順序目標試驗模擬框架來評估CKD和高尿酸血癥患者啟動ULT與單獨支持治療（對照組）的復合腎臟結局。中國腎臟數據系統數據庫共納入了269,831例接受支持性治療的CKD和高尿酸血癥患者（56,936例特殊患者）。主要終點是綜合腎臟終點，定義為估計GFR或終末期腎臟疾病（ESKD）下降超過40%。

綜合腎臟結局的3年累積發生率在ULT組和對照組分別為19.69%和23.22%，風險差異為- 3.53% （95% CI, - 5.25%至- 1.94%）。估計ESKD、全因死亡率和心血管死亡率的3年風險差異分別為- 1.88%（- 3.28%至- 0.45%）、- 2.25%（- 3.02%至- 1.51%）和- 0.69%(- 1.33%至- 0.05%)，所有這些都有利于ULT組。亞組和敏感性分析的估計值與初步分析的估計值一致。因此，在3期或以上CKD和高尿酸血癥患者中，ULT與腎臟疾病進展和死亡率顯著降低相關。需要大型隨機臨床試驗來評估ULT在這些患者中的效果。

慢性腎臟疾病（CKD）是全球最嚴重的非傳染性疾病之一，影響全球8-14%的成年人。CKD患者患終末期腎病（ESKD）的風險明顯增加，對主要心血管事件的易感性也增加。這些并發癥的合并導致疾病各個階段的預后嚴重惡化。每年約有260萬人死于該病，其中96萬人死于ESKD。包括2021年全球疾病負擔（GBD）研究在內的研究預測，CKD將在不久的將來成為第十大死亡原因。認識到這一迫在眉睫的災難，世界衛生組織（WHO）發起了一項全球請愿，正式將慢性腎病確立為全球衛生優先事項，強調了有效干預策略的緊迫性。

以血清尿酸水平升高為特征的高尿酸血癥是CKD患者中一種常見且可改變的合并癥。根據1999-2018年美國國家健康與營養調查，高尿酸血癥在CKD人群中的患病率高得不成比例，占這些患者的24%，而普通人群的這一比例為11.9%。此外，隨著腎臟疾病的進展，患病率急劇增加，3-5期的患病率比1期高出近10倍，觀察數據還表明，高尿酸血癥不僅與CKD的發展和加速進展有關，而且與主要心血管事件和全因死亡率的風險增加有關。然而，血清尿酸水平升高在腎功能惡化中的作用仍不清楚。

尿酸水平升高也可能是由于腎臟排泄減少、利尿劑使用或氧化應激增加所致。這提出了一個關鍵的臨床問題：尿酸僅僅是腎功能下降的生物標志物，對治療毫無意義，還是作為一個可改變的目標，有助于CKD進展，這將改善CKD患者的預后。如果尿酸主要是腎臟清除率降低的無害標志，那么降尿酸治療（ULT）對于減緩疾病進展可能在臨床上沒有意義。相反，如果它是一個活躍的危險因素，有針對性地管理高尿酸血癥可以顯著改善CKD患者的預后。

研究人群流程圖（圖源自Signal Transduction and Targeted Therapy

盡管有很強的觀察聯系，但沒有足夠有力的證據證明ULT對CKD患者的有益作用。之前的臨床試驗，如Siu等人和Goicoechea等人進行的試驗，提供了初步的支持性證據，表明別嘌呤醇可能減緩腎臟疾病的進展并降低心血管疾病的風險。這些早期的研究采用了相對困難的結果，如心血管事件或CKD進展，血清肌酐升高超過40%。然而，最近報道的三項隨機對照試驗（RCTs）并未發現ULT在不同患者組中減緩腎功能喪失的益處，包括1型糖尿病、進展性CKD無痛風或CKD合并無癥狀高尿酸血癥患者。這些證據的總體特點是群體異質性，納入的參與者年齡范圍廣（例如40-70歲），基線腎功能差異很大（估計腎小球濾過率[eGFR]水平從15-59 ml/min/1.73 m2到40-99 ml/min/1.73 m2）。此外，一些試驗包括血清尿酸水平正常的參與者。這些試驗中使用的終點主要是替代結果，如eGFR的絕對變化或斜率。

目前的腎臟疾病改善全球結局指南謹慎地建議，對于無癥狀高尿酸血癥的CKD患者，不建議常規使用降尿酸藥物來減緩疾病進展，并承認這些結果的低確定性和不一致性。在現實世界的實踐中，慢性腎病和高尿酸血癥患者中ULT的臨床應用仍未解決。這種不一致性和隨機對照試驗的不一致性需要來自真實世界數據的證據來獲取不同患者群體的有效性，基于常規臨床環境中的管理來評估ULT的真正有效性與確定的長期臨床結果。

為了解決這一關鍵的知識缺口并提供有力的證據，研究人員設計了當前的研究來評估ULT在減緩CKD進展方面的實際有效性。該研究的目的是模擬一項目標試驗，使用來自中國腎臟數據系統（CRDS）的大型回顧性隊列，包括中國28個區域醫療中心。這種新穎的方法使研究人員能夠嚴格比較治療效果，同時最大限度地減少觀察數據中固有的偏差。最終，這些發現有可能為慢性腎病和無癥狀高尿酸血癥患者中ULT的作用提供實際證據。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02497-0