為什么有人會對可卡因上癮？Siciliano團隊揭示鼻內自身給藥強化機制

靜脈藥物自身給藥長期以來被廣泛應用于行為神經科學領域，用以模擬成癮及增強的動機狀態；然而，該技術操作難度極高，其應用價值也持續下降。

基于此，2025年12月5日，范德堡大學藥理學系Cody A. Siciliano研究團隊在Nature communications雜志發表了“Intranasal cocaine self-administration in male mice”揭示了雄性小鼠的鼻內可卡因自身給藥。

在此，作者繞開了以往的技術難題，建立了一種適用于頭部固定雄性小鼠的鼻內藥物自身給藥程序。該方法無需外科手術技能或植入式導管即可引發呈劑量和程序依賴性的操作反應，并產生較高的血液可卡因濃度。除了在操作簡便性和表面效度（即更真實地模擬可卡因使用障礙）方面具有優勢外，本研究還首次展示了非人類動物能夠自主進行鼻腔藥物吸入的行為，這一行為傳統上被認為在各類物質使用中是人類獨有的。

- 清醒小鼠頭部固定裝置 -

圖一 頭部固定小鼠的鼻內可卡因自身給藥

研究人員開發了一種新型鼻內給藥裝置用于測試可卡因能否作為小鼠的“獎勵”驅動其主動尋求行為。實驗開始前，小鼠先進行四天基線訓練，在裝置中按壓操作桿不會產生任何后果以建立基礎活動水平。

隨后，按壓操作桿被設定為可觸發鼻內給予可卡因（每次4 mg/kg）：前兩天采用“按2次得1次藥”（FR2），后兩天改為“按5次得1次藥”（FR5）。結果發現，小鼠對配對操作桿的按壓顯著增加，說明鼻內可卡因確實具有強化作用。

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研究者特別評估了安全性。多次訓練后檢查肺部，未發現誤吸、炎癥或組織損傷，證明該方法對呼吸系統安全可靠。進一步測試顯示，當每日訓練1小時、劑量從0.1遞增至6.0 mg/kg時，小鼠的操作行為呈現典型的倒U型劑量–反應曲線（即中等劑量最有效）；而在固定劑量（4.0 mg/kg）下，即使將訓練延長至2或3小時，小鼠仍能持續穩定地按壓操作桿且總攝入量隨時間線性增加。

這表明，鼻內給藥是一種可行、安全且有效的可卡因強化方式，有望推動小鼠成癮研究的發展。

圖二 鼻內可卡因給藥有效可靠

為驗證鼻內給藥裝置是否能讓小鼠有效攝入可卡因，研究人員在小鼠完成一次鼻內自身給藥后立即采血，并用高靈敏度的液相色譜-串聯質譜法（LC-MS/MS）檢測血漿中的可卡因濃度。

結果顯示，可卡因組小鼠的血藥濃度顯著高于對照組，甚至超過常規靜脈給藥水平，且與人類鼻內或靜脈使用可卡因后的峰值濃度相當；同時，攝入速率越快，血藥濃度越高。這表明該鼻內給藥方案不僅能高效將可卡因遞送入體循環，其血藥濃度還能真實反映用藥量和速度，使小鼠達到類似人類重度使用的藥物暴露水平，具備良好的模型效度。

圖三 可卡因驅動小鼠主動給藥，而非隨機按壓

接下來，作者想確認小鼠按壓操作桿的行為是否真的由可卡因本身驅動，而不是出于習慣或對環境線索的反應：因為即使沒有獎勵，小鼠也常會亂按壓。為此，他們讓兩組小鼠在相同條件下訓練：一組每次按壓獲得鼻內可卡因（4 mg/kg），另一組只獲得等量生理鹽水。每天訓練3小時，逐步提高“按壓次數要求”（從按1次給藥，到按20次才給藥）。

結果發現：可卡因組小鼠即使任務越來越難，依然積極按壓；而生理鹽水組幾乎不按。進一步分析發現，可卡因組在高難度下仍能穩定、快速地獲取藥物，而鹽水組的按壓間隔又長又不規律。這說明，小鼠的行為確實是由可卡因的獎賞作用驅動的，而非隨機或習慣性動作，進一步證明該鼻內給藥范式能有效支持可卡因的自我攝取行為研究。

圖四 對鼻內可卡因的操作反應符合行為經濟學原理

為了探究小鼠在可卡因攝取上的個體差異，作者引入了一種常用于人類和大鼠的“行為經濟學”任務：在一次6小時訓練中，小鼠每次按壓操作桿都能獲得可卡因，但藥物劑量逐步降低，相當于“價格”越來越高。要維持同樣的攝入量，小鼠就得按得更多。

結果發現，和人類、大鼠類似，每只小鼠都表現出典型的“需求曲線”：開始時努力增加以補償藥量減少，但當“價格”太高時，就放棄維持原有攝入。

這說明，小鼠鼻內可卡因自身給藥不僅符合跨物種通用的行為經濟學規律，還能有效揭示個體在成癮動機上的差異，為未來研究成癮易感性提供了可靠且可比的新模型。

總結

總之，作者開發了一種無需手術、操作簡便的小鼠鼻內自身給藥新方法，首次實現了非人類動物自主鼻腔攝入可卡因。該模型能引發劑量依賴的操作行為效果媲美傳統靜脈給藥，且兼容雙光子成像等前沿技術。由于可卡因在人群中主要通過鼻吸使用，該方法具有更高的現實相關性和轉化潛力，并有望拓展至海洛因、苯丙胺等其他經鼻濫用藥物。未來需在雌性小鼠中進一步驗證，但其為成癮研究提供了更貼近人類使用方式的新工具。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41467-025-65875-w

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