日本處方藥注冊申請準(zhǔn)備的全面工作手冊

2025年8月15日出版，醫(yī)藥研發(fā)達(dá)人中文版“出海日本”第18期，系列B《日本的監(jiān)管制度及其實(shí)際情況》第七篇

?日本處方藥注冊申請準(zhǔn)備包含申請用電子數(shù)據(jù)、eCTD、FD申請、網(wǎng)關(guān)系統(tǒng)四項(xiàng)關(guān)鍵內(nèi)容，需掌握操作方法并預(yù)留充足準(zhǔn)備時間。

?可以靈活運(yùn)用PMDA咨詢來確定哪些試驗(yàn)需要提交申請用電子數(shù)據(jù)。作為對象的臨床試驗(yàn)的申請用電子數(shù)據(jù)，需以符合CDISC標(biāo)準(zhǔn)，確保監(jiān)管部門提高審評的效率和準(zhǔn)確性。

?日本規(guī)定申請人在提交注冊申請前需與PMDA面談，通過這一機(jī)制促進(jìn)新藥注冊審評更加高效并達(dá)成目標(biāo)期限內(nèi)完成批準(zhǔn)。

本連載的系列B將介紹日本藥品監(jiān)管制度的基本信息。這一期談一談處方藥注冊申請的準(zhǔn)備工作。在日本，進(jìn)行注冊申請時需要用到各種工具，并且，包括熟練掌握這些工具的操作方法在內(nèi)，需要預(yù)留充足的準(zhǔn)備時間。

處方藥注冊申請需要的準(zhǔn)備工作包括以下4項(xiàng)：

• 申請用電子數(shù)據(jù)（臨床試驗(yàn)結(jié)果的電子數(shù)據(jù)）

• 電子通用技術(shù)文檔（eCTD）

• 軟盤（FD，F(xiàn)lexible Disk）申請

• 申請用電子數(shù)據(jù)系統(tǒng)（網(wǎng)關(guān)系統(tǒng)，Gateway System）

在本篇中，首先介紹這4個事項(xiàng)，之后作為第5個事項(xiàng)，將談一談新藥注冊申請計劃事前面談的相關(guān)情況。

1)申請用電子數(shù)據(jù)（臨床試驗(yàn)結(jié)果的電子數(shù)據(jù)）及與提交相關(guān)的PMDA 咨詢

在注冊申請的 “對象品種” 的 “對象資料”中，要求提交臨床試驗(yàn)結(jié)果的電子數(shù)據(jù)（以下簡稱“申請用電子數(shù)據(jù)”）作為注冊申請書附件資料的一部分。

系列 B 第 6 篇表 1 中的注冊分類（1）～（7）、（9）、（9 之 2）的處方藥屬于被要求提交申請用電子數(shù)據(jù)的 “對象品種”。“對象資料”的范圍，除了注冊申請時被認(rèn)為是用于支持有效性、安全性及用法用量的主要依據(jù)評價資料外，還包括為設(shè)定用法用量而需進(jìn)行的藥代動力學(xué)評價至關(guān)重要的試驗(yàn)或分析（例如，群體藥代動力學(xué)分析等）相關(guān)的資料。

可以靈活運(yùn)用PMDA咨詢來確定哪些試驗(yàn)需要提交申請用電子數(shù)據(jù)。例如，在Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)束后咨詢中，雖然主要是針對Ⅲ期臨床試驗(yàn)的設(shè)計進(jìn)行咨詢，但筆者同時也建議在確認(rèn)用于注冊申請的臨床數(shù)據(jù)集是否充分的基礎(chǔ)上，將需要注冊申請時提交哪些試驗(yàn)的申請用電子數(shù)據(jù)也納入咨詢項(xiàng)目中。

作為對象的臨床試驗(yàn)的申請用電子數(shù)據(jù)，需以符合臨床數(shù)據(jù)交換標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會（Clinical Data Interchange Standards Consortium，CDISC）標(biāo)準(zhǔn)的格式提交。

可以運(yùn)用PMDA 咨詢中的《新藥申請電子數(shù)據(jù)提交相關(guān)咨詢》渠道來確認(rèn)申請用電子數(shù)據(jù)的具體提交內(nèi)容。例如，在《藥品申請用電子數(shù)據(jù)提交方法咨詢》中，可就擬提交的電子數(shù)據(jù)的存儲方法、提交方式等（包括數(shù)據(jù)制作流程、格式、數(shù)據(jù)集、定義文件、解析程序等內(nèi)容）進(jìn)行咨詢并獲取建議。需在Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)束、數(shù)據(jù)庫鎖定、依據(jù)解析結(jié)果完成最終報告之后、提交注冊申請前開展該咨詢，因此必須慎重考量開展咨詢的時間。否則，有可能導(dǎo)致申請延遲。

2)eCTD(Electronic Common Technical Document)

處方藥的注冊申請資料需要通過電子通用技術(shù)文檔（eCTD）進(jìn)行提交。在日本，2003 年發(fā)布了《關(guān)于通用技術(shù)文檔的電子化格式》的通知，其中規(guī)定了模塊2至模塊5的編制方法。隨后在2004年又發(fā)布了《關(guān)于通用技術(shù)文檔電子化格式的處理辦法》的通知，明確了模塊1的格式及eCTD的提交方法。據(jù)此，在日本，模塊1至模塊5的所有 CTD 模塊均需通過eCTD進(jìn)行提交。

eCTD有不同版本。此前的eCTD版本為3.2.2，今后將升級為 4.0 版本。由于4.0版本的格式與3.2.2版本差異較大，需要做好充分的準(zhǔn)備工作以應(yīng)對變更。在日本，自2022年4月起已開始受理4.0版本的注冊申請，目前處于過渡期，仍可提交3.2.2版本的申請。但過渡期將于2026年3月結(jié)束，此后必須以4.0版本進(jìn)行申請。歐美地區(qū)對4.0版本的強(qiáng)制使用時間分別為歐盟2027年、美國FDA 2029 年，因此歐美外資制藥企業(yè)向日本提交申請時，需要比在其本國更早為日本申請準(zhǔn)備4.0版本的相關(guān)材料，這成為了一個需要注意的問題。

3)FD(Flexible Disk, 軟盤)申請

CTD 模塊1.2中包含的注冊申請書模板是固定的，需要從厚生勞動省（MHLW）的網(wǎng)站下載免費(fèi)的FD申請軟件（該名稱源于其開發(fā)之初，當(dāng)時注冊申請書的記錄媒介為軟盤（FD）；如今雖已不再使用軟盤，但這一名稱仍被保留），并按照軟件界面提示填寫必要事項(xiàng)，以完成注冊申請書的填寫。

以下是相當(dāng)于注冊申請書第一頁的輸入項(xiàng)目界面的示例。

圖1　FD申請軟件的畫面示例

4)申請用電子數(shù)據(jù)系統(tǒng)(Gateway System, 網(wǎng)關(guān)系統(tǒng))

在上述 “（1）申請用電子數(shù)據(jù)” 中，對于屬于需要提交申請用電子數(shù)據(jù)的品種（注冊分類（1）～（7）、（9）、（9 之 2）），需要在線提交注冊申請書等材料。此時所使用的系統(tǒng)稱為“申請用電子數(shù)據(jù)系統(tǒng)（網(wǎng)關(guān)系統(tǒng)）”，而該系統(tǒng)的使用則被稱為“網(wǎng)關(guān)申請”。

使用網(wǎng)關(guān)系統(tǒng)時，需事先為系統(tǒng)使用人員獲取個人證書，即從指定的認(rèn)證機(jī)構(gòu)獲取個人電子證書。也就是說，個人電子證書僅由PMDA指定的認(rèn)證機(jī)構(gòu)發(fā)行，而網(wǎng)關(guān)系統(tǒng)采用的機(jī)制是僅允許已注冊該個人證書的電腦終端進(jìn)行訪問。此外，該網(wǎng)關(guān)系統(tǒng)除用于注冊申請外，也可以用于在PMDA咨詢中提交咨詢資料、接收與 PMDA之間的問詢事項(xiàng)以及提交相關(guān)回應(yīng)。

5)新藥注冊申請計劃事前面談

作為旨在縮短新藥總審評時間的措施之一，規(guī)定在提交注冊申請前，由申請計劃人與PMDA進(jìn)行面談，就審評期間的各活動前后所需開展的應(yīng)對工作進(jìn)行相互確認(rèn)。面談需在計劃提交注冊申請的大致3個月前至1個月前開展。面談免費(fèi)，在PMDA內(nèi)的會議室進(jìn)行，時長為30分鐘至1小時以內(nèi)。

面談事項(xiàng)如下所示，不過，若有其他希望咨詢的事項(xiàng)，也可以在申請表中寫明。

1) 審評時間表

①計劃提交注冊申請的時間

②提交注冊申請時所需的送達(dá)資料份數(shù)及提交時間

③按照標(biāo)準(zhǔn)時間線推進(jìn)時，首次面談、發(fā)出重要問詢事項(xiàng)、專家討論、目標(biāo)藥事審議會各分會、批準(zhǔn)的預(yù)計時間（關(guān)于審評流程的詳細(xì)內(nèi)容，將在系列 B 續(xù)篇中說明）

④長期治療的臨床試驗(yàn)最終報告的提交時間

• 在日本，對于因治療需求而預(yù)計需長期給藥的新藥，要求提交長期治療的臨床試驗(yàn)（給藥1年）的結(jié)果作為注冊申請所需資料。但為了盡可能早日批準(zhǔn)新藥，MHLW允許在長期治療的臨床試驗(yàn)實(shí)施過程中，基于中期分析結(jié)果（所有病例中完成6個月以上給藥的數(shù)據(jù)）提交注冊申請（由此可使申請時間提前約6個月）。在這種情況下，需在審評期間提交長期治療的臨床試驗(yàn)的最終報告，其提交期限要求最晚在總審評時間目標(biāo)值的 6 個月前（參見筆者精選信息 8）。

⑤進(jìn)行中的長期保存穩(wěn)定性試驗(yàn)的試驗(yàn)結(jié)果報告的提交時間

• 關(guān)于穩(wěn)定性試驗(yàn)中的長期保存試驗(yàn)，可以使用進(jìn)行中的試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行注冊申請，前提是申請后需補(bǔ)充提交該試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。最終報告需最晚在總審評時間目標(biāo)值的 6 個月前提交。

⑥其他補(bǔ)充資料的提交時間等

2)關(guān)于 GMP 符合性檢查的確認(rèn)（參照系列 B 第 1 篇、第 2 篇）

①GMP 符合性檢查的申請時間

②GMP 符合性檢查的實(shí)施時間

③驗(yàn)證的實(shí)施時間

3)關(guān)于可靠性檢查的確認(rèn)（參照系列B第1篇）

①海外的注冊申請情況及海外監(jiān)管部門的檢查情況

可靠性檢查的實(shí)施時間及對象試驗(yàn)（臨床試驗(yàn)為GCP檢查對象，但具體納入檢查的臨床試驗(yàn)通常在注冊申請后確定。此外，需注意的是，由于中國是OECD非成員國且未加入數(shù)據(jù)互認(rèn)協(xié)議（MAD，Mutual Acceptance of Data），因此即使是在中國NMPA認(rèn)證的GLP機(jī)構(gòu)實(shí)施的GLP研究，也會成為PMDA的GLP檢查對象。）

②日本國內(nèi)試驗(yàn)中電子記錄（電子病例報告表等）的使用情況

筆者精選信息8

新藥注冊申請計劃事前面談

面談申請表中需填寫計劃提交注冊申請的時間、活性成分的通用名稱、給藥途徑及劑型、計劃申請的適應(yīng)癥、注冊分類、以往 PMDA 咨詢的類型及實(shí)施日期等信息。

PMDA的審評部門設(shè)有總審評時間的目標(biāo)值，標(biāo)準(zhǔn)審評品種為12個月，優(yōu)先審評品種為9個月。在面談申請表中告知計劃提交注冊申請的時間后，對于標(biāo)準(zhǔn)審評品種，該時間點(diǎn)的12個月后便成為PMDA審評部門的目標(biāo)批準(zhǔn)月份。例如，若在某一年的3月提交注冊申請，次年3月即為目標(biāo)批準(zhǔn)月份；但如果在4月提交注冊申請，由于次年4月并非批準(zhǔn)月份，為遵守總審評時間12個月的目標(biāo)值，就需在3月完成批準(zhǔn)，這種情況下審評時間為 11 個月。另外，根據(jù)面談中告知的目標(biāo)值，還可以明確長期治療的臨床試驗(yàn)及穩(wěn)定性試驗(yàn)中長期保存試驗(yàn)的最終報告提交期限（目標(biāo)批準(zhǔn)月份的 6 個月前）。

PMDA將總審評時間的目標(biāo)值視為極為重要的目標(biāo)，所有的注冊申請中，約80%都能達(dá)成這一目標(biāo)值。

不過，審評時間的長短并非僅取決于PMDA。如果申請人未能在約定日期前對PMDA提出的問詢事項(xiàng)作出回應(yīng)，就可能導(dǎo)致審評時間延長，使得PMDA無法在既定的目標(biāo)批準(zhǔn)月份內(nèi)完成批準(zhǔn)。必須牢記，問詢事項(xiàng)回應(yīng)提交的延遲，不僅會造成批準(zhǔn)時間、上市時間的推遲，還會阻礙PMDA達(dá)成目標(biāo)，產(chǎn)生雙重乃至三重的不良影響。

在新藥注冊申請計劃事前面談中，根據(jù)計劃申請時間PMDA會告知目標(biāo)批準(zhǔn)月份，這一信息對企業(yè)開展銷售準(zhǔn)備等工作大有幫助。

預(yù)告

預(yù)計于2025年8月下旬或9月上旬出版的第19期是系列A《日本的臨床試驗(yàn)和藥品市場》第八篇將由高野哲臣撰寫，他將介紹日本DCT的現(xiàn)狀。

中文版第18期作者簡介

東內(nèi)祥浩先生（Yoshihiro Higashiuchi）

東內(nèi)祥浩先生是一位擁有20年經(jīng)驗(yàn)的資深監(jiān)管事務(wù)顧問、監(jiān)管科學(xué)家，負(fù)責(zé)領(lǐng)導(dǎo)監(jiān)管活動，包括與藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）的咨詢、新藥申請（NDA）提交和新分子實(shí)體（NME）、新適應(yīng)癥/產(chǎn)品線擴(kuò)展（NILEX）的監(jiān)管批準(zhǔn)，其中包括5個NME和3個NILEX的監(jiān)管批準(zhǔn)。

通過13年（自2008年起）組織策劃日本藥物信息協(xié)會（DIA）監(jiān)管事務(wù)培訓(xùn)課程的活動，東內(nèi)祥浩與PMDA的審評員建立了深厚的個人聯(lián)系。每年50名學(xué)生中有1/3是PMDA的年輕審評員，此外，培訓(xùn)課程的20名輔導(dǎo)員中有1/3是PMDA經(jīng)驗(yàn)豐富的審評員。

2004年，他加入了禮來亞洲，在神戶的藥品開發(fā)部門日本法規(guī)事務(wù)團(tuán)隊(duì)中擔(dān)任法規(guī)科學(xué)家，九年后晉升為高級法規(guī)科學(xué)家。2019年，他加入Amicus Therapeutics，在東京擔(dān)任法規(guī)事務(wù)高級經(jīng)理，并于2022年晉升為法規(guī)事務(wù)副總監(jiān)。2024年6月，東內(nèi)祥浩先生開始了自雇生涯，作為法規(guī)顧問。

高級日語譯者簡介

本專欄特邀多名在日本留學(xué)、工作多年，擁有豐富經(jīng)驗(yàn)的學(xué)者精準(zhǔn)翻譯，旨在準(zhǔn)確傳達(dá)作者原意，幫助國內(nèi)讀者更好了解日本的監(jiān)管理念及產(chǎn)業(yè)發(fā)展趨勢。

郁亮女士

北京恒創(chuàng)精成醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司創(chuàng)始人、CEO

沈陽藥科大學(xué)碩士。曾任北京泰德制藥藥理研究部經(jīng)理和國際部經(jīng)理、北京華衛(wèi)醫(yī)藥國際部總監(jiān)、總經(jīng)理。在中日兩國醫(yī)療領(lǐng)域交流合作及商務(wù)合作已有15年實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。北京恒創(chuàng)精成立足于創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)深厚的藥品開發(fā)戰(zhàn)略、項(xiàng)目管理、臨床開發(fā)、法規(guī)信息及法規(guī)事務(wù)、對日合作經(jīng)驗(yàn)與產(chǎn)品商業(yè)化經(jīng)驗(yàn)，基于中國臨床需求，致力于引進(jìn)先進(jìn)治療理念和手段，并為合作伙伴提供完善的解決方案。

致謝

我們衷心感謝中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會、上海市生物醫(yī)藥科技產(chǎn)業(yè)促進(jìn)中心、泰格醫(yī)藥作為本欄目聯(lián)合主辦單位，并給予我們寶貴的建議和支持。

第一節(jié) 胃癌

常用細(xì)胞系（株）：

MKN-45，SGC-7901，AGS，NCI-N87，SNU-16，MGC-803

常用動物模型：

胃癌腹膜轉(zhuǎn)移小鼠模型（本質(zhì)上還是一個移植瘤模型）

第二節(jié) 肺癌

常用細(xì)胞系（株）：

A549，H460，H146，A-427，SPC-A1，H838，HCC827

常用動物模型：

非小細(xì)胞肺癌原位移植瘤小鼠模型

原發(fā)肺癌小鼠模型（A/He，C3H/He）

第三節(jié) 乳腺癌

常用細(xì)胞系（株）：

ER陽性：MCF7，T-47D ，ZR-75-1

ER陰性：MDA-MB-231，SK-BR-3，MDA-MB-453，HCC1954

常用動物模型：

小鼠人乳腺癌移植瘤模型

原發(fā)乳腺癌小鼠模型（A系小鼠，C3H，CBA）

原發(fā)乳腺癌大鼠模型（Wistar）

轉(zhuǎn)HER2/neu小鼠模型

轉(zhuǎn)MMTV-PyMT小鼠模型

第四節(jié) 肝癌

常用細(xì)胞系（株）：

HepG2，SMMC-7721，Hep3B，J5

常用動物模型：

小鼠人肝癌移植瘤模型

轉(zhuǎn)HBX小鼠模型

原發(fā)肝癌小鼠模型（C3H/He/Ola）

第五節(jié) 宮頸癌

常用細(xì)胞系（株）：

HeLa，HCC-94，MEG-01，MS751，HCE-1

常用動物模型：

小鼠人宮頸癌移植瘤模型

第六節(jié) 結(jié)腸癌

常用細(xì)胞系（株）：

CT26，HCT-8

常用動物模型：

結(jié)腸癌全身轉(zhuǎn)移動物模型

第七節(jié) 淋巴癌

淋巴癌按照大類分成霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤常用細(xì)胞系（株）：

L-428，L1326

非霍奇金淋巴瘤常用細(xì)胞系（株）：

伯基特淋巴瘤（Raji，Daudi）

濾泡型淋巴瘤（WSU-FSCCL）

GCB型彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（SUDHL4，F(xiàn)arage）

ABC型彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（TOLEDO，Karpas422）

皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（HuT-78）

T淋巴細(xì)胞白血病（Jurkat）

套細(xì)胞淋巴瘤（Jeko-1）

NK/T細(xì)胞淋巴瘤（SNK-6）

常用動物模型：

異種原位移植瘤小鼠模型 P53-/-小鼠模型

第八節(jié) 卵巢癌

常用細(xì)胞系（株）：

Caov-3，PA-1，Skov-3

常用動物模型：

卵巢癌移植瘤小鼠模型

第九節(jié) 甲狀腺癌

常用細(xì)胞系（株）：

BC-PAP，TPC-1

常用動物模型：

甲狀腺癌移植瘤小鼠模型

第十節(jié) 鼻咽癌

常用細(xì)胞系（株）：

人鼻咽高分化鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系（CNE-1）

人鼻咽癌低分化鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系（CNE-2，HNE1-3，HONE-1，SUNE-1）

常用動物模型：

鼻咽癌移植瘤小鼠模型

第十一節(jié) 頭頸癌

常用細(xì)胞系（株）：

HN-5，UMSCC

常用動物模型：

頭頸癌移植瘤小鼠模型

第十二節(jié) 食道癌

常用細(xì)胞系（株）：

TE-1，Eca109，EC109

常用動物模型：

食道癌移植瘤小鼠模型

第十三節(jié) 腎癌

常用細(xì)胞系（株）：

HRC-A498，786-0，Caki-1，ACHN，OS-RC-2

常用動物模型：

腎癌移植瘤小鼠模型

第十四節(jié) 膽管癌

常用細(xì)胞系（株）：

HUCCT1，RBE，HCCC-9810，CCLP-1

常用動物模型：

膽管癌移植瘤小鼠模型

第十五節(jié) 胰腺癌

常用細(xì)胞系（株）：

AsPC-1，BxPC-3，Capan-1，Capan-2，CFPAC-1，HPAC，HPAF-2，Hs-766T，MIA-Paca2，PANC-1，SU.86.86

常用動物模型：

胰腺癌移植瘤小鼠模型

轉(zhuǎn)Ras小鼠模型

第十六節(jié) 神經(jīng)腫瘤

常用細(xì)胞系（株）：

人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞（SK-N-AS，SH-SY5Y）

人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞（BT325，SHG-44）

人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞（U87，U373，H4）

腦干膠質(zhì)瘤細(xì)胞（LN229）

常用動物模型：

移植瘤模型

第十七節(jié) 骨肉瘤

常用細(xì)胞系（株）：

143B，SW1353，SaOS-2，U2OS，MG-63

常用動物模型：

p53+/-小鼠模型

骨肉瘤移植瘤模型

第十八節(jié) 皮膚癌

常用細(xì)胞系（株）：

黑色素瘤（B16F10，B16BL6，B78D4，SK-MEL-5，SK-MEL-28，SK-MEL-31，MeWo，WM3734）

非黑色素瘤（SCC細(xì)胞株：SCC-13，HSQ-89，HSC-2，SCL-1；BCC細(xì)胞株：A431，TE-354-T）

常用動物模型：

移植瘤模型

第十九節(jié) 膀胱癌

常用細(xì)胞系（株）：

5637、T24

常用動物模型：

原位移植瘤小鼠模型

第二十節(jié) 前列腺癌

常用細(xì)胞系（株）：

LNCaP、PC-3、DU145

常用動物模型：

前列腺癌異體移植瘤小鼠模型

長三角肺癌協(xié)作組

為了響應(yīng)“長三角一體化發(fā)展規(guī)劃”，推動肺癌規(guī)范化診治及創(chuàng)新研究，2019年12月底，由上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院、東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院、中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院、南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院等40余家來自江、浙、滬、贛、皖地區(qū)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，共同成立“長三角肺癌協(xié)作組”，英文名：Yangtze River Delta Lung Cancer Cooperation Group（East China LUng caNcer Group），簡稱ECLUNG。上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院腫瘤科陸舜教授說，臨床醫(yī)學(xué)的進(jìn)步往往離不開創(chuàng)新研究，而在肺癌診治領(lǐng)域中，依然有很多問題亟待解決，其中就包括對非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌的研究。本協(xié)作組是由長三角地區(qū)47家具有一定肺部腫瘤診療及臨床轉(zhuǎn)化研究實(shí)力的醫(yī)療單位聯(lián)合組成，是一個研究型、非盈利性學(xué)術(shù)團(tuán)體。成立協(xié)作組的目的，是通過設(shè)計、開展胸部腫瘤研究領(lǐng)域的多中心臨床試驗(yàn)及轉(zhuǎn)化研究，特殊病例多中心會診等，為胸部腫瘤臨床實(shí)踐提供高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，促進(jìn)長三角地區(qū)胸部腫瘤的診療、轉(zhuǎn)化研究的創(chuàng)新性及前沿性，提高東部地區(qū)胸部腫瘤的診治水平和國際影響力。

長三角肺癌協(xié)作組青年專家委員會

長三角肺癌青年專家委員會是長三角地區(qū)中青年胸部腫瘤醫(yī)生交流，學(xué)習(xí)，分享的重要平臺，其前身是2021年1月成立的ECLUNG青年博士團(tuán)隊(duì)，2021年6月改名長三角肺癌協(xié)作組青年專家委員會，簡稱ECLUNG YOUNG。這些中青年胸部腫瘤醫(yī)生都是長三角地區(qū)乃至全國胸部腫瘤領(lǐng)域最為活躍的群體，他們思維敏捷，想法多樣，交流直接，易于溝通，緊跟時代，是我國胸部腫瘤界未來的骨干力量。

ECLUNG共識/指南系列

隨著ECLUNG青委會推出首部全國專家共識《中國實(shí)體瘤NTRK融合基因臨床診療專家共識》后，系列國際/全國專家共識/指南陸續(xù)推出，并相繼在Innovation，Cancer，Thorac Cancer等國際知名期刊發(fā)表。這些為胸部腫瘤臨床實(shí)踐提供高級別的循證學(xué)依據(jù)，促進(jìn)長三角地區(qū)胸部腫瘤診療、轉(zhuǎn)化研究的創(chuàng)新性及前沿性，提高長三角地區(qū)胸部腫瘤的診治水平和國際影響力。作為長三角地區(qū)胸部腫瘤研究最具影響力的新生代組織，ECLUNG青委會把中國胸部腫瘤臨床試驗(yàn)轉(zhuǎn)化研究長三角模式探索作為奮斗的事業(yè)，迎難而上作為中國胸部腫瘤臨床試驗(yàn)轉(zhuǎn)化研究長三角模式探索的方向標(biāo)，ECLUNG新生代結(jié)合時代背景在未來四十年時間選擇迎難而上，勇于向各種艱難困苦挑戰(zhàn)和亮劍。

長三角肺癌與藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）的故事

萌芽階段

中國抗腫瘤新藥臨床試驗(yàn)開始于1960年，1983、1986和1990年，衛(wèi)生部就在臨床和科研條件較好的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，分別指定了三批臨床藥理基地。

產(chǎn)生階段

GCP的產(chǎn)生是臨床試驗(yàn)發(fā)展史上跨時代的大事。1995年，世界衛(wèi)生組織（WHO）頒布了《世界衛(wèi)生組織藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范指南》（WHO-GCP），這是目前能夠查到的最早明確以GCP命名的文件。從那個時候起，關(guān)于臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的法規(guī)，統(tǒng)稱為GCP。

1996年5月，人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議（ICH）頒布的ICH-GCP（E6）得到了世界各國的廣泛認(rèn)可，代表了國際公認(rèn)的臨床試驗(yàn)操作規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，也是國際多中心臨床試驗(yàn)必須遵循的GCP準(zhǔn)則。自此，GCP國際化進(jìn)程的大幕正式開啟。

GCP的產(chǎn)生提高了臨床試驗(yàn)操作規(guī)范性要求，促使了臨床試驗(yàn)的社會化分工，產(chǎn)生了以合同研究組織（CRO）和機(jī)構(gòu)管理組織（SMO）為標(biāo)志性的商業(yè)組織，以及臨床研究監(jiān)查員（CRA）和臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）為標(biāo)志性的從業(yè)人員，從而誕生了臨床試驗(yàn)行業(yè)。

機(jī)構(gòu)動員試驗(yàn)多方人員共同參與及相互配合，形成了研究人員-臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）-臨床研究監(jiān)查員（CRA）-質(zhì)控專員-項(xiàng)目管理員反饋整改互動模式，對臨床試驗(yàn)產(chǎn)生的大量源數(shù)據(jù)進(jìn)行實(shí)時質(zhì)控。

2004年我國參加的第1個TKI國際多中心臨床試驗(yàn)INTEREST（2004年4月正式啟動，2006年底結(jié)束入組）。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院孫燕院士；北京協(xié)和醫(yī)院李龍蕓教授；廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授；上海胸科醫(yī)院廖美琳教授；復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院蔣國梁教授

Lancet（INTEREST）

LancetGefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer（INTEREST）: a randomised phase III trialMei-lin Liao（2008）

發(fā)展階段

里程碑事件包括： ①國家藥監(jiān)局于1999年成立，建立起一只專業(yè)化的藥品監(jiān)管隊(duì)伍，以及史上最嚴(yán)的數(shù)據(jù)核查要求“722事件”；

②GCP的頒布與更新，2017年正式加入ICH，從有法可依到國際視野；

③藥品上市許可持有人制度（MAH）讓新藥研發(fā)企業(yè)大量涌現(xiàn)；

④從十一五開始，國家科技部和衛(wèi)健委共同參與的“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)明確支持醫(yī)院GCP平臺建設(shè)，與新藥研發(fā)的市場屬性相比更具社會功能屬性；

⑤2021年CDE頒布的《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》引發(fā)劇烈社會反響，也是一次正本清源的表態(tài)。

CheckMate 816是全球首個獲得EFS和pCR陽性結(jié)果的免疫聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌的3期臨床試驗(yàn)， 作為CheckMate 816試驗(yàn)的指導(dǎo)委員會成員、中國區(qū)PI，上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院陸舜教授從設(shè)計階段就參與了該研究。

N Engl J Med（CheckMate 816）

N Engl J MedNeodjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancerShun Lu（2022）

中國創(chuàng)新藥往事

1.改革開放、實(shí)現(xiàn)人才積累：1978年中國改革開放，隨后于1980年開始大批中國學(xué)子逐步開始走出國門留學(xué)美、歐、日等發(fā)達(dá)國家，經(jīng)過二十多年的學(xué)習(xí)基本打下了初步創(chuàng)新人才的基礎(chǔ)積累，通過或在海外知名高校求學(xué)、或在跨國醫(yī)藥企業(yè)任職、或在醫(yī)藥相關(guān)組織工作，逐步積淀、厚積薄發(fā)；

2.中國入世、實(shí)現(xiàn)鏈接世界：2001年12月11日中國正式加入WTO，中國與世界建立了更加廣泛的正式的深度鏈接，自此中國經(jīng)濟(jì)開始實(shí)現(xiàn)高速增長，為吸引海外留學(xué)人才回國，奠定了一定的經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)條件及相關(guān)社會條件。自2003年開始，包括醫(yī)藥領(lǐng)域在內(nèi)的諸多行業(yè)均有大批海外人才開始逐步回國創(chuàng)業(yè)（如加思科王印祥、貝達(dá)丁列明、百濟(jì)神州王曉東、薇諾娜郭振宇等等）。藥品研發(fā)創(chuàng)新是一個“十年磨一劍”的長期工程，通常需經(jīng)過十年以上的積累，才能逐步結(jié)果；

3.政策破局、實(shí)現(xiàn)新藥破繭：2015年畢井泉入局藥監(jiān)總局，大任擔(dān)當(dāng)，開始大刀闊斧的藥審改革，以及至最終實(shí)現(xiàn)了《藥品管理法》的全面修訂，至此，為新藥研發(fā)創(chuàng)新營造了良好的政策環(huán)境，即引來全球資本的加持，新藥研發(fā)開始進(jìn)入“百花盛放、百花爭艷”新時代。如果把中國的新藥研發(fā)創(chuàng)新，比作夜空中綻放的一束璀璨煙花，促成她需要三大階段：原材料的準(zhǔn)備階段、制作過程及成品階段、甄別合格品及燃放階段。三個階段、三大要素，一個不能少、順序也不能顛倒。

藥品是一種特殊商品，需要注冊、審批才能上市，企業(yè)在注冊批準(zhǔn)過程中的所有努力，就是藥品研發(fā)。因此，國家注冊審批系列政策就是指揮棒，指引著藥品研發(fā)。在改革開放40年之際，我們試圖梳理醫(yī)藥研發(fā)監(jiān)管的變化歷程，通過數(shù)據(jù)透視政策對研發(fā)的影響，完整展現(xiàn)藥品研發(fā)的發(fā)展趨勢。回顧改革開放40年間的醫(yī)藥政策，從不完善到比較完善，經(jīng)歷了一個漫長而曲折的過程，我們今天所取得的成就，正是基于歷史的積淀。正如國家藥監(jiān)局徐景和副局長所說：“問題是時代的聲音，也是變革的動力，研究世界藥品監(jiān)管史，我們就會發(fā)現(xiàn)它就是一部問題史。問題史就是變革史，就是成長史，就是進(jìn)步史”。

改革開放前國家基本沒有認(rèn)識到藥品的特殊性，雖然有相關(guān)的制度，卻并未得以執(zhí)行。1963年衛(wèi)生部、化工部、商業(yè)部聯(lián)合下達(dá)的《關(guān)于藥政管理的若干規(guī)定(草案)》，是我國第一個關(guān)于藥品管理的綜合性法規(guī)，確立了藥品新產(chǎn)品的管理原則；1965年衛(wèi)生部、化工部聯(lián)合下達(dá)了《藥品新產(chǎn)品管理暫行辦法(草案)》，是我國執(zhí)行的第一個藥品新產(chǎn)品管理辦法。

從上述政策的發(fā)文單位（衛(wèi)生部、化工部、商業(yè)部、國家科委）可以看出，我國藥品的管理工作尚未開成體系，還處于多頭管理階段。不僅如些，這些草案甚至還沒來得及貫徹實(shí)施，我國就進(jìn)入了文化大革命階段。這期間一個個“新藥”、“新產(chǎn)品”橫空出世，無須臨床試驗(yàn)，也無須藥政部門審批.....

1978年改革開放，醫(yī)藥行業(yè)迎來了全新的發(fā)展機(jī)會，走向了科學(xué)監(jiān)管的漫漫長路。

這一年國務(wù)院批轉(zhuǎn)了衛(wèi)生部《藥政管理?xiàng)l例(試行)》，這是我國第一個真正得以執(zhí)行的藥品管理辦法。1979年衛(wèi)生部、國家醫(yī)藥管理局根據(jù)《藥政管理?xiàng)l例》的有關(guān)規(guī)定聯(lián)合下達(dá)了《新藥管理辦法(試行)》，共16條內(nèi)容，對新藥的分類、科研、臨床、鑒定、審批、生產(chǎn)到管理進(jìn)行了比較全面的規(guī)定，我國新藥研發(fā)開始進(jìn)入新時期（但這個文件存在較嚴(yán)重的藥品審批權(quán)問題，地方仍有一定的新藥審批權(quán)）。

《中華人民共和國藥品管理法》于1985年7月1日施行，我國第一次以立法的形式確定了藥品管理制度。在此之前，都是采用國務(wù)院或政府部門規(guī)章制度的形式，這也是我國走向法治社會在醫(yī)藥領(lǐng)域的具體體現(xiàn)。1985年衛(wèi)生部還根據(jù)《藥品管理法》頒布了《新藥審批辦法》，并同步施行。從此，新藥的審批管理進(jìn)入到法制化階段。

1999年國家藥品監(jiān)督管理局成立，藥品批準(zhǔn)注冊的權(quán)限由地方集中到了國家藥監(jiān)局。2002年《藥品注冊管理辦法》出臺，全國執(zhí)行統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)藥監(jiān)管開成了一個相對獨(dú)立和完善的機(jī)構(gòu)與體系，掀開了醫(yī)藥研發(fā)的新篇章，激發(fā)了企業(yè)的活力。但同時由于對藥品注冊理解的不成熟、注冊監(jiān)管的寬松，全國藥企藥品注冊熱情高漲。根據(jù)統(tǒng)計，2005、2006年連續(xù)兩年藥審中心承辦的藥品注冊申請超過2萬個，2005年化藥和中藥的申報均超過1萬個受理號。直到2007年的藥品注冊核查才加強(qiáng)了藥品申報資料真實(shí)性的核查，并出臺了2007年版《藥品注冊管理辦法》來加強(qiáng)監(jiān)管，才遏制住了企業(yè)狂熱的“注冊熱情”，進(jìn)入了平穩(wěn)發(fā)展階段。但藥物研發(fā)的不規(guī)范、不真實(shí)并沒有得到真正解決，同時藥品審評審批積壓問題嚴(yán)重，影響到了藥品創(chuàng)新的積極性。

直到2015年7.22臨床試驗(yàn)核查、國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》、啟動仿制藥一致性評價工作等一系列大動作，才拉開醫(yī)藥新政的大幕。伴隨2018年加入ICH，我國醫(yī)藥研發(fā)開始全面與國際接軌，三年間醫(yī)藥新政在研發(fā)領(lǐng)域的進(jìn)步是根本性的，改變的不只是藥品質(zhì)量本身，而是制藥人的觀念和理念，革除的是積重難返的詬病。

我國胸部腫瘤臨床研究與歐美仍有差距，亟需開創(chuàng)臨床研究新領(lǐng)域

近年來，全球越來越多的學(xué)者和研究者都加入胸部腫瘤研究的陣營中了，而且中國專家主導(dǎo)的研究越來越多，質(zhì)量也越來越高。在近幾年的國際大型會議如ESMO，AACR，ASCO中我們聽到了很多中國聲音，我們自己的大會如CSCO會議也取得了出色成績。

但實(shí)事求是地說，中國的臨床研究水平仍處于第二方隊(duì)，與世界先進(jìn)行列相比還有一定距離，這一點(diǎn)也明顯體現(xiàn)在新藥的批準(zhǔn)數(shù)量上，我們遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及歐美。這其實(shí)是與我國的經(jīng)濟(jì)發(fā)展歷程相匹配的，因?yàn)槲覀冋嬲⒅夭㈤_展創(chuàng)新型的臨床研究至今不過十幾年。

在經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展的今天，我國亟需開創(chuàng)更多臨床研究新領(lǐng)域，為世界經(jīng)濟(jì)作出自己的貢獻(xiàn)。而在經(jīng)濟(jì)領(lǐng)域中，生物制藥是非常重要的部分。在歐、美、日等先進(jìn)的國家地區(qū)，生物制藥對于經(jīng)濟(jì)貢獻(xiàn)的重要程度可與大數(shù)據(jù)、基因芯片、機(jī)器人和人工智能相媲美，在中國，生物制藥也是一大經(jīng)濟(jì)支柱，應(yīng)該受到廣泛關(guān)注。

優(yōu)勢得天獨(dú)厚，中國腫瘤創(chuàng)新藥大有可為

我國抗腫瘤新藥經(jīng)歷了從無到有、從仿制走向創(chuàng)新的艱難過程。在抗腫瘤新藥的創(chuàng)制方面，中國的優(yōu)勢有兩個：

一、中國是制造大國。中國的原料生產(chǎn)排在世界前列，一旦成功開發(fā)出產(chǎn)品，就可以大規(guī)模生產(chǎn)，從而大大降低成本。

二、中國是人口大國。產(chǎn)品銷售量越低，研發(fā)成本就越高，反之研發(fā)成本就會被攤薄。

從市場角度看，我國人口基數(shù)龐大，是生物制藥企業(yè)的絕佳市場，民族制藥企業(yè)應(yīng)該融入到世界的大市場中去。從研發(fā)角度看，患者基數(shù)大，也會加速臨床研究的入組。十幾年前，我國臨床研究做得比較少，質(zhì)量也較差，西方國家不愿納入中國患者的數(shù)據(jù)，而現(xiàn)在中國研究者的水平越來越高，國際大型臨床研究都喜歡納入中國患者，加快入組速度，從而提高新藥的上市速度，幫助更多患者。

另外，我國有很多專家從西方學(xué)成歸國，研究水平很高，也帶動著中國研究逐漸趨近世界先進(jìn)行列。

研發(fā)藥物不像造自行車，我們造自行車有設(shè)計圖、有說明書，照做就行，但一個藥物的研發(fā)凝聚了成千上萬個科學(xué)家的辛勤勞動，需要從零開始做基礎(chǔ)研究找靶點(diǎn)，再針對靶點(diǎn)開發(fā)藥物，還要有幾百上千的患者共同參與做臨床研究。前期靶點(diǎn)研究可能花10年，藥物開發(fā)可能又花10年，每個藥物的研發(fā)花費(fèi)可能是十幾、二十個億，但進(jìn)入臨床試驗(yàn)后，最終成功上市率大概只有20-30%。而上市失敗藥物的研發(fā)成本只能由藥廠獨(dú)自承擔(dān)，這些失敗成本必須均攤到成功上市的藥物中，否則一個藥物的研發(fā)失敗就足以拖垮整個藥廠。

經(jīng)濟(jì)發(fā)展有自己的規(guī)律，藥物開發(fā)也有自己的規(guī)律，開發(fā)新藥需要投入大量資金，且失敗風(fēng)險比其他行業(yè)高出太多，如果利潤薄如紙片，企業(yè)不可能投入如此高額的研發(fā)成本，應(yīng)讓企業(yè)留有一部分利潤去開發(fā)新藥。

近10年來，中國抗腫瘤新藥經(jīng)歷了從無到有，從仿制（me-too）走向創(chuàng)新（first-in-class）的艱難歷程。從1960年開始進(jìn)行抗腫瘤新藥臨床試驗(yàn)，至今已有60余年。并且隨著抗腫瘤新藥研發(fā)重點(diǎn)從仿制藥轉(zhuǎn)向創(chuàng)新藥，中國迎來了令人興奮的新藥創(chuàng)制時代。

中國抗腫瘤藥物研發(fā)的現(xiàn)狀、尚存在的問題和挑戰(zhàn)以及應(yīng)該如何走向更好的創(chuàng)新之路

我國抗腫瘤新藥研發(fā)取得巨大進(jìn)步

既往我們國家新藥審批制度主要借鑒于美國FDA的成功經(jīng)驗(yàn)。近些年來，我國新藥審評審批速度不斷加快，并對許多仿制藥進(jìn)行了等效性探索，淘汰了一批低質(zhì)產(chǎn)品。如今，原研藥物得到國家政策方面的大力支持，因此原研創(chuàng)新將會是未來中國醫(yī)藥最重要的一個發(fā)展方向，體現(xiàn)出“中國智造”。此外，除了以藥品注冊為目的的臨床研究之外，我國由研究者發(fā)起的各類臨床試驗(yàn)（IIT）已開始占有越來越重要的地位，大大提高了新藥研發(fā)的效率，這也是我們國家的一大特點(diǎn)。為提高藥物可及性，我國更是開通了“孤兒藥”這類的快速審批通道，也加快了藥物審評審批的速度。

腫瘤是一類嚴(yán)重危害國民健康的重大疾病，國家“十四五”發(fā)展規(guī)劃對我國腫瘤防治工作提出了很多具體的要求，如提高5年生存率等。要想達(dá)成這些目標(biāo)，就需要將大量生物醫(yī)藥國產(chǎn)化，提高可及性。而隨著新冠疫情的爆發(fā)，全世界生物醫(yī)藥的研發(fā)不可避免地受到了影響，但由于中國疫情防控成果良好，個人認(rèn)為我國的新藥研發(fā)進(jìn)程不會受到明顯影響。此外，雖然歐美國家對我國進(jìn)行了技術(shù)封鎖和打壓，但這更迫使我國在高新技術(shù)尤其是生物醫(yī)藥研發(fā)上“異軍突起”，在開發(fā)研制和生產(chǎn)生物藥品方面做出更好的成績。

因此，我相信我國抗腫瘤創(chuàng)新藥物研發(fā)取得進(jìn)步是勢不可擋的。

我國新藥研發(fā)尚存在的問題

第一，在我們國家申請的新藥專利數(shù)量很多，但是臨床轉(zhuǎn)化率比較低。這涉及到政策層面，例如干細(xì)胞和免疫細(xì)胞領(lǐng)域的新藥審批，在我國是按照三甲、三乙、二甲、二乙相關(guān)醫(yī)院等級執(zhí)行相應(yīng)的審批權(quán)限，這樣備案審批的制度大大影響了研發(fā)團(tuán)隊(duì)進(jìn)入新的醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展工作的進(jìn)度。對于該問題，我們可以借鑒國際上比較先進(jìn)的做法，可以適當(dāng)賦予行業(yè)協(xié)會相關(guān)權(quán)利進(jìn)行審批，發(fā)揮行業(yè)協(xié)會的作用。這是政府在整個政策體制上需要做的重要創(chuàng)新改革。

第二，我國特別強(qiáng)調(diào)論文與晉升的關(guān)系，職稱晉升制度限制了生物醫(yī)藥的原始創(chuàng)新。一旦我們把原始創(chuàng)新的相關(guān)結(jié)果發(fā)表成論文，相關(guān)專利便得不到很好的保護(hù)。如果不發(fā)表論文，研究者又無法申請到科研經(jīng)費(fèi)，得不到政府基金的支持。這是一個非常大的矛盾。

第三，我國仿制藥和創(chuàng)新藥、國產(chǎn)藥和進(jìn)口藥之間的醫(yī)保報銷比例應(yīng)該要存在差別，以支持我們國有企業(yè)的發(fā)展，因?yàn)橥瑯拥膭?chuàng)新在我國非常不容易，需要我們政府對這一方面進(jìn)行支持。

現(xiàn)在，隨著整個國家對于科技成果、人才培養(yǎng)、人才轉(zhuǎn)化等激勵政策的出臺，我國生物醫(yī)藥的春天正在到來，百花齊放、百家爭鳴的氣象將更有利于我們國家生物醫(yī)藥的發(fā)展。

我國抗腫瘤新藥研發(fā)如何走向更好的創(chuàng)新之路

我們鼓勵原始創(chuàng)新，首先要在國家戰(zhàn)略層面上進(jìn)行政策制定，讓資本回歸理性。很多資本傾向于引進(jìn)帶有成型初步想法的專家進(jìn)行短平快的藥物開發(fā)。資本的這種短視行為很不適合生物醫(yī)藥的研發(fā)，如果我們國家對這種短視行為加大限制力度，資本便會回歸理性。創(chuàng)新研發(fā)的項(xiàng)目在經(jīng)歷臨床前期的探索性研究、I期/II期臨床試驗(yàn)階段之后，會面臨大量的淘汰，所以資本對10個項(xiàng)目進(jìn)行天使投資，10個中有1個成功已經(jīng)算是很高比例了，因此我們要讓資本回歸理性。

以我為例，我和我的團(tuán)隊(duì)既往做了一項(xiàng)研究，將I131標(biāo)記到人源性抗乙肝表面抗原（HbsAg）抗體的Fab段做成放射偶聯(lián)物,治療肝癌的效果非常好。此外，與北京301醫(yī)院合作的另一項(xiàng)研究中，我們把一個稱為CL3的胃腸抗原標(biāo)記上I131，對食管癌和腸癌原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行瘤內(nèi)注射，效果也非常好。當(dāng)時如果能得到百萬水平的資助，就有可能將上述的兩個放射標(biāo)記的抗體由鼠源化逐步開發(fā)為人源化。

目前，我們國家原始創(chuàng)新的風(fēng)氣越來越濃，我希望政府要大膽改革，讓資本更加理性。

一項(xiàng)高質(zhì)量的臨床研究成功的關(guān)鍵要素

我認(rèn)為有三個要素。第一，要有一個非常好的臨床試驗(yàn)設(shè)計。這涉及到很多臨床研究的基礎(chǔ)或者是同一類藥物成功和失敗案例的分析。設(shè)計里面的一個簡單的分組、主要指標(biāo)和次要指標(biāo)，甚至一個簡單的統(tǒng)計學(xué)問題都有可能導(dǎo)致一個研究的失敗。所以，研究設(shè)計非常重要。

第二，啟動的I期、II期、III期臨床研究，一定要基于中國現(xiàn)有研究者發(fā)起的探索性研究的證據(jù)，不能急于進(jìn)行臨床注冊，一定要先得出非常可靠的研究數(shù)據(jù)，這樣成功幾率會大大提高，這也是促使資本回歸理性的一個因素。

第三，任何一項(xiàng)臨床研究都需要一個非常優(yōu)秀的臨床研究團(tuán)隊(duì)。那么，一個優(yōu)秀的臨床研究團(tuán)隊(duì)不能僅僅只看其發(fā)表高影響因子臨床研究論文的數(shù)目，抗癌管家-康愛管家，我們一起抗癌，治愈癌癥不是夢。其實(shí)，很多名氣不高的醫(yī)院或者專家，有著足夠的病人數(shù)量，只要有嚴(yán)格的內(nèi)部管理再加上申辦方的嚴(yán)格監(jiān)理，也能承擔(dān)很好的科研任務(wù)。我們需要大膽培養(yǎng)新生代的專家，把不起眼的優(yōu)秀團(tuán)隊(duì)發(fā)掘利用起來，只要有好的專家和病人資源，便有可能做出好結(jié)果。

IIT研究相對于其他研究存在的困難

IIT研究最大的問題是招募受試者存在著巨大風(fēng)險。一旦出問題，政府不愿意承擔(dān)主體責(zé)任。再者，研究者所在的醫(yī)院或者單位負(fù)責(zé)人也不愿意承擔(dān)責(zé)任。這是存在的一個很大的客觀問題。

IIT研究涉及到三個重要的因素：第一是資本要投入，要有經(jīng)費(fèi)來源。第二是患者的選擇，例如患者依從性要好，安全評分相對較好，體能狀態(tài)較好，基線評估風(fēng)險要比較小。萬一先期入組的患者出現(xiàn)死亡事件，后續(xù)招募患者會更加困難。第三是資本限制了IIT研究的發(fā)展。如果政府能夠支持IIT研究，立法支持一些重點(diǎn)項(xiàng)目或者橫向基金，就能夠解決IIT研究受限于資本的問題。

回首過去50年肺癌藥物治療的發(fā)展，尤其是從2000年開始，靶向治療和免疫治療逐漸引領(lǐng)起了主旋律的奏鳴，而我們中國學(xué)者，也盛裝參與到了這場演出中。

特別是在靶向治療領(lǐng)域，中國學(xué)者抓住了我國非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者EGFR突變率高于國際水平這個契機(jī)，以此為切入點(diǎn)有力推動了EGFR突變陽性NSCLC患者的臨床診療發(fā)展，使得中國研究從一開始就跟上了全球探索的腳步，且發(fā)展到今天，在某些方面已經(jīng)有了領(lǐng)先的趨勢。例如，在針對EGFR TKI的探索中，我們的IPASS研究首次在大規(guī)模隨機(jī)對照研究中確立了吉非替尼在EGFR突變NSCLC一線治療中的地位，推翻了國外研究的結(jié)論。之后，在針對腦轉(zhuǎn)移和輔助治療的探索中，我國學(xué)者也走在了世界的前列。

創(chuàng)新藥物改革

2015年是一個特別的年份，在這一年，一掃之前醫(yī)藥領(lǐng)域的沉疴，出臺了中國創(chuàng)新藥史上最重要的44號文即《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，再到2016年新藥定義的改變，2017年6月份正式成為ICH成員，短短三年間的藥政改革所帶來的監(jiān)管側(cè)的改變，確實(shí)為藥企創(chuàng)造了良好的研發(fā)環(huán)境。

在免疫治療領(lǐng)域，中國學(xué)者抓住了我國藥政改革的契機(jī)。借助新藥審批改革的東風(fēng)，我們的新藥研發(fā)進(jìn)度大大加快，促進(jìn)了免疫新藥臨床試驗(yàn)的開展與落地，使得更多的患者獲得了生存改善，并產(chǎn)生了一系列全球范圍內(nèi)具有熱烈反響的重磅研究，這些成就都值得我們自豪。