只差五個(gè)堿基，就能改變?nèi)旧|(zhì)凝聚體的物理屬性？

當(dāng)捕食者突然出現(xiàn)時(shí)，鳥群能夠在一瞬間完成整齊的轉(zhuǎn)向。令人驚奇的是，這種協(xié)調(diào)并不是由某一只“領(lǐng)頭鳥”發(fā)出的指令，而是憑借整體涌現(xiàn)出的集體智能。這種現(xiàn)象被稱為“涌現(xiàn)”：當(dāng)許多個(gè)體聚在一起時(shí)，會(huì)產(chǎn)生出單個(gè)個(gè)體根本不具備的全新行為和功能。

在細(xì)胞內(nèi)部，也上演著類似的故事。成千上萬(wàn)個(gè)分子看似雜亂無(wú)章地運(yùn)動(dòng)，但其中一部分卻能彼此識(shí)別和聚集，形成具有特定結(jié)構(gòu)和功能的細(xì)胞組織——僅通過(guò)研究單個(gè)分子，是無(wú)法預(yù)測(cè)整體特性的。

不過(guò)，要弄清這種涌現(xiàn)特性是如何產(chǎn)生的——例如，細(xì)胞中一種叫作凝聚體的結(jié)構(gòu)，究竟如何能由高速運(yùn)動(dòng)的分子自發(fā)形成——一直是個(gè)非常棘手的問題。

近日發(fā)表在《科學(xué)》雜志的一項(xiàng)研究中，研究人員揭示了凝聚體的性質(zhì)是如何由其組成的分子特性涌現(xiàn)而來(lái)。他們的研究聚焦于染色質(zhì)。染色質(zhì)由DNA和組蛋白組成，可以在體外和細(xì)胞內(nèi)通過(guò)類似“油水分離”的物理過(guò)程（相分離），形成凝聚體。

但一直以來(lái)研究人員并不清楚單個(gè)核小體（DNA+組蛋白）是如何逐層組裝成可見的凝聚體的，也不清楚這些相互作用如何決定凝聚體是像液體還是像固體。新研究則通過(guò)多尺度分析，填補(bǔ)了這一認(rèn)知空缺。

三種技術(shù)的結(jié)合

染色質(zhì)纖維由核小體通過(guò)連接DNA串聯(lián)而成。之前的研究發(fā)現(xiàn)連接DNA的長(zhǎng)度會(huì)影響染色質(zhì)纖維是否容易發(fā)生相分離，但為什么會(huì)這樣一直不清楚。

在新研究中，研究人員結(jié)合了三種技術(shù)：

• 冷凍電子斷層成像術(shù)（cryo-ET），用于捕捉核小體的組織方式及纖維結(jié)構(gòu)；

• 分子模擬，用于量化組蛋白尾部如何參與核小體之間的相互作用；

• 光學(xué)顯微鏡，用于測(cè)量凝聚體的動(dòng)態(tài)行為和黏彈性。

如何對(duì)凝聚態(tài)進(jìn)行成像。為了可視化凝聚體內(nèi)部的分子，研究團(tuán)隊(duì)采用了冷凍電子斷層掃描——這種顯微術(shù)可以在接近自然狀態(tài)下，以高分辨率重建生物樣品的三維結(jié)構(gòu)。（圖/HHMI）

結(jié)果顯示，僅僅在兩個(gè)核小體之間的連接DNA多增加5個(gè)堿基，就會(huì)改變核小體的空間排列方式，進(jìn)而影響染色質(zhì)纖維之間的相互作用及凝聚體的整體網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。

這種細(xì)微的間隔差異會(huì)使形成的染色質(zhì)凝聚體呈現(xiàn)完全不同的材料特性：一種更像液體，另一種則更像固體。

Cryo-ET對(duì)染色質(zhì)凝聚體的成像結(jié)果：黑白部分顯示構(gòu)成凝聚體的單個(gè)核小體，紫色部分為凝聚體中核小體的高分辨率重建結(jié)構(gòu)。（視頻/Zhou et al.）

這些物理特征解釋了為什么有些染色質(zhì)纖維更容易發(fā)生相分離，以及為何不同類型染色質(zhì)形成的凝聚體具有不同的材料屬性。

視頻展示了連接DNA的長(zhǎng)度如何影響結(jié)構(gòu)的排列方式，從而影響染色質(zhì)纖維之間的相互作用以及凝聚體的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。（視頻/Margot Riggi）

凝聚體研究的新藍(lán)圖

除了染色質(zhì)外，這項(xiàng)研究還為探究多種生物分子凝聚體的組織與功能提供了藍(lán)圖。搞清凝聚體如何形成和運(yùn)作，有助于解釋當(dāng)凝聚過(guò)程失調(diào)時(shí)會(huì)出現(xiàn)什么問題——而這可能正是多種疾病（從神經(jīng)退行性疾病到癌癥）的潛在誘因。

研究人員表示，通過(guò)這類研究，將能更好地理解異常凝聚體如何導(dǎo)致疾病，并有望為開發(fā)新一代治療手段提供依據(jù)。

#參考來(lái)源：

https://www.hhmi.org/news/chromatin-condensates-dna-structure-imaging

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv6588

#圖片來(lái)源：

封面圖&首圖：Pixabay