Cell Death Differ丨揭示POLD3在維持親代組蛋白遺傳穩(wěn)定性中發(fā)揮核心作用

在細(xì)胞生命活動(dòng)中， DNA 復(fù)制不僅是遺傳信息穩(wěn)定傳遞的基礎(chǔ)，也與染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和表觀遺傳信息的繼承緊密相連。每一次細(xì)胞分裂過(guò)程中，親代組蛋白所攜帶的表觀遺傳 “ 記憶 ” 必須被精準(zhǔn)傳遞至新生 DNA ，否則可能導(dǎo)致基因表達(dá)失調(diào)、細(xì)胞命運(yùn)紊亂乃至疾病發(fā)生。

近年來(lái)，大量研究表明，親代組蛋白傳遞過(guò)程的微小偏差與腫瘤發(fā)生、復(fù)制壓力應(yīng)答異常及發(fā)育障礙等密切相關(guān)。然而，在 高速且 高度動(dòng)態(tài)的復(fù)制叉環(huán)境中，究竟有哪些關(guān)鍵分子負(fù)責(zé) “ 護(hù)送 ” 親代組蛋白穿越復(fù)制機(jī)器并確保其精準(zhǔn)繼承，仍是染色質(zhì)生物學(xué)與 DNA 復(fù)制領(lǐng)域的核心難題。

近日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所 ， 定量合成生物學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室甘海云研究員團(tuán)隊(duì) 與李楠研究員團(tuán)隊(duì)合作， 在Cell Death & Differentiation發(fā)表題為Proximal proteomics analysis reveals DNA polymerase δ subunit 3 is a new MCM2 binding partner and promotes parental histones inheritance in mammalian cells的研究論文。該研究通過(guò)臨近標(biāo)記蛋白質(zhì)組學(xué)系統(tǒng)性揭示：DNA聚合酶δ的關(guān)鍵亞基POLD3是MCM2的全新互作因子，并證明POLD3–MCM2復(fù)合體在促進(jìn)親代組蛋白向新生DNA鏈的精準(zhǔn)分配中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這一發(fā)現(xiàn)在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中將 DNA 復(fù)制酶復(fù)合體與表觀遺傳信息傳遞直接聯(lián)系起來(lái)，為理解復(fù)制叉處染色質(zhì)穩(wěn)定性維持提供了新機(jī)制，也為探索基因組穩(wěn)定性相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)理奠定了基礎(chǔ)。

在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，親代組蛋白如何在復(fù)制過(guò)程中實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定傳承一直是研究難點(diǎn)。攜帶關(guān)鍵表觀遺傳修飾的 (H3–H4)? 四聚體必須在 DNA 復(fù)制期間被精確拆卸、轉(zhuǎn)運(yùn)并重新裝配至子代染色質(zhì)上。 根據(jù) 此前 的 研究 可 知 MCM2 與 POLE3/POLE4 可能作為組蛋白的 “ 載體 ” ，但與之協(xié)作的關(guān)鍵因子及其工作機(jī)制尚不明確。

本研究通過(guò)臨近標(biāo)記蛋白質(zhì)組學(xué) 技術(shù) 捕獲 了 MCM2 和 POLE3/POLE4 周圍的潛在伙伴，構(gòu)建了可能參與親代組蛋白分配的候選蛋白庫(kù)。通過(guò)蛋白質(zhì)質(zhì)譜篩選與生化驗(yàn)證，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)敲低 POLD3 會(huì)顯著降低親代組蛋白向新生 DNA 的對(duì)稱分配效率 。有意思的是，哺乳動(dòng)物中的 DNA 結(jié)合蛋白 AND-1 （又稱 WDHD1 ，是 酵母 染色體傳遞保真蛋白 4 （ CTF4 ） 的同源蛋白）并未表現(xiàn)出在酵母中類似的組蛋白遺傳功能，提示不同物種在表觀遺傳繼承機(jī)制上存在重要差異。

進(jìn)一步的 Co-IP 與 ITC 實(shí)驗(yàn)證實(shí)， POLD3 、 MCM2 與 (H3–H4)? 四聚體可形成穩(wěn)定復(fù)合物。這表明 DNA 復(fù)制不僅完成堿基的合成，還協(xié)同執(zhí)行一套精密的表觀遺傳 “ 搬運(yùn)工程 ” ，確保染色質(zhì)信息的連續(xù)性與完整性。

總之， 該研究從多角度證實(shí) POLD3 在維持親代組蛋白遺傳穩(wěn)定性中發(fā)揮核心作用：它直接參與表觀遺傳信息的傳遞，并拓展了 MCM2 在染色質(zhì)繼承中的功能網(wǎng)絡(luò)。尤其在普遍存在復(fù)制壓力的腫瘤細(xì)胞中， POLD3–MCM2 軸的功能異常可能與染色質(zhì)紊亂及基因組不穩(wěn)定性密切相關(guān)，有望為未來(lái) 開(kāi)發(fā) 靶向 療法 提供新的分子切入點(diǎn)。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41418-025-01619-z

制版人：十一

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