肥胖如何阻礙胰腺癌免疫治療？中腫林東昕、鄭健團(tuán)隊(duì)揭示新機(jī)制

近日，中山大學(xué)腫瘤防治中心林東昕、鄭健研究組在Cell Metabolism雜志發(fā)表題為肥胖內(nèi)臟脂肪的細(xì)胞外囊泡促進(jìn)胰腺癌進(jìn)展并誘導(dǎo)對免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的耐受的研究（點(diǎn)擊文末閱讀原文查看）。該研究首次發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外囊泡介導(dǎo)脂肪組織-腫瘤組織間通訊并促進(jìn)胰腺癌免疫治療耐受的發(fā)生。

以往文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)，在多種實(shí)體瘤（如黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等）中，肥胖患者往往表現(xiàn)出更好的免疫治療反應(yīng)，與肥胖是腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素相矛盾，這一現(xiàn)象被稱為“肥胖悖論”。其潛在機(jī)制可能與肥胖狀態(tài)下的代謝及免疫調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)，例如肥胖選擇性地誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞優(yōu)先利用糖酵解上調(diào)PD-1 的表達(dá)，改善抗 PD-1 免疫治療的反應(yīng)。然而，在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）這一高度惡性、預(yù)后極差的腫瘤中，肥胖對免疫治療反應(yīng)的影響仍不明確，其機(jī)制待深入探索。

肥胖通常伴隨內(nèi)臟脂肪組織的異常積聚，而脂肪組織作為體內(nèi)最大的內(nèi)分泌器官，能夠通過分泌多種生物活性因子，參與全身性代謝與免疫調(diào)節(jié)。除可溶性因子外，脂肪組織還可釋放細(xì)胞外囊泡（EVs），作為不可溶性介質(zhì)，在器官間的交流中發(fā)揮關(guān)鍵作用，調(diào)節(jié)受體器官的功能。細(xì)胞外囊泡能夠攜帶蛋白質(zhì)、脂質(zhì)及核酸等生物分子，介導(dǎo)脂肪組織與肝臟、骨骼肌等外周組織的交流，參與非酒精性脂肪肝和糖尿病的進(jìn)展。然而，脂肪來源的細(xì)胞外囊泡（EVs）是否能夠介導(dǎo)脂肪組織與腫瘤組織之間的遠(yuǎn)程通訊，進(jìn)而影響腫瘤微環(huán)境的免疫狀態(tài)并導(dǎo)致免疫治療抵抗，目前仍屬未知。

基于此背景，課題組首先利用脂肪移植來研究脂肪組織在胰腺癌進(jìn)展中的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，正常小鼠在移植肥胖小鼠的脂肪組織后明顯促進(jìn)胰腺癌進(jìn)展。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，肥胖脂肪組織分泌的外囊泡可明顯加速胰腺癌進(jìn)展，而去除外囊泡可顯著減輕此效應(yīng)。

該研究發(fā)現(xiàn)了先前未知的脂肪組織-腫瘤組織間通信機(jī)制，其中來源于脂肪組織的EVs及其內(nèi)容物CTSA能夠以膜蛋白依賴的方式轉(zhuǎn)移到腫瘤組織，并在腫瘤細(xì)胞中富集。CTSA可穩(wěn)定腫瘤細(xì)胞溶酶體內(nèi)的核糖核酸酶Rnaset2b，從而產(chǎn)生大量游離假尿苷（pseudouridine）。這些假尿苷進(jìn)一步激活肥大細(xì)胞，通過增加活性氧（ROS）水平并降低H3K27me3組蛋白修飾，促進(jìn)基因表達(dá)。激活的肥大細(xì)胞抑制CD8? T細(xì)胞功能，形成免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，最終加速胰腺癌進(jìn)展。

總之，研究首次揭示了“內(nèi)臟脂肪組織外囊泡-CTSA-假尿苷-肥大細(xì)胞”這一調(diào)控胰腺癌免疫逃逸的新分子軸，從全新角度系統(tǒng)闡明了肥胖驅(qū)動腫瘤進(jìn)展的核心機(jī)制，為開發(fā)針對肥胖相關(guān)胰腺癌的精準(zhǔn)治療策略奠定了理論基礎(chǔ)。

研究機(jī)制示意圖

中山大學(xué)腫瘤防治中心特聘副研究員薛春玲、博士生趙思涵、博士生周一帆和博士后陳子明為本文共同第一作者。林東昕教授、鄭健研究員和黃旭東副研究員為該研究論文的共同通訊作者。

來源：中山大學(xué)腫瘤防治中心訂閱號

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