新見解！山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院等單位合作發(fā)文：逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭的治療靶點(diǎn)

【導(dǎo)讀】由腫瘤微環(huán)境引起的T細(xì)胞耗竭是有效癌癥免疫治療的主要挑戰(zhàn)之一。

近日，山東第一醫(yī)科大學(xué)/山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“NEAT1 is a therapeutic target for reversing T-cell exhaustion in bladder cancer”，本研究發(fā)現(xiàn)NEAT1 是一種與膀胱癌相關(guān)的長鏈非編碼 RNA（lncRNA），它通過與乳酸脫氫酶 A 基因結(jié)合促進(jìn)腫瘤細(xì)胞乳酸生成。這種乳酸生成隨后抑制 CD8+T 細(xì)胞中 NEAT1 的表達(dá)。此外，CD8+T 細(xì)胞中的 NEAT1 在調(diào)節(jié) CD8+T 細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。本研究結(jié)果表明，NEAT1 通過直接與多個(gè)免疫檢查點(diǎn)基因結(jié)合，并通過改變轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)附近的組蛋白乳酸化來抑制轉(zhuǎn)錄，從而影響 RNA 聚合酶 II 的募集，從而調(diào)節(jié)這些基因的表達(dá)。

https://jitc.bmj.com/content/13/12/e013733

膀胱癌治療現(xiàn)狀與免疫療法挑戰(zhàn)

01

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一，對(duì)人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。隨著人口老齡化以及不健康生活方式的影響，膀胱癌的年發(fā)病率不斷上升。據(jù)《全球癌癥報(bào)告》顯示，2020 年新增膀胱癌病例超過 57 萬例，在所有身體腫瘤中排名第十。膀胱癌的常規(guī)治療策略包括手術(shù)后的化療和放療；然而，由于膀胱腫瘤細(xì)胞侵入肌肉層以及耐藥性的產(chǎn)生，這些治療方法的效果往往有限。因此，患者常常出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。近年來，癌癥免疫療法在臨床抗腫瘤治療中嶄露頭角，它能激活人體免疫系統(tǒng)來清除腫瘤細(xì)胞。研究表明，癌癥免疫療法的療效與腫瘤突變負(fù)荷水平有關(guān)：突變負(fù)荷越高，對(duì)免疫療法的反應(yīng)越好。膀胱癌是突變負(fù)荷較高的腫瘤之一，僅次于黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌。然而，包括腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）、嵌合抗原受體 T 細(xì)胞（CAR-T）和 T 細(xì)胞受體基因工程 T 細(xì)胞（TCR-T）在內(nèi)的癌癥免疫療法對(duì)膀胱癌的治療效果尚不明確。其中一個(gè)重要的原因是腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞可通過多種途徑誘導(dǎo) T 細(xì)胞耗竭。

NEAT1在膀胱腫瘤細(xì)胞中促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞耗竭

02

為了更好地理解腫瘤細(xì)胞來源的 NEAT1 在膀胱腫瘤微環(huán)境中的作用，研究人員將表達(dá) NEAT1 shRNA 或 NC 的腫瘤細(xì)胞與 CD8+T 細(xì)胞共培養(yǎng) 0、24、48 或 72 小時(shí)。接下來，使用乳酸測(cè)定法和酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法評(píng)估上清液中的乳酸、IL-2 和 IFN-γ 水平。使用 CCK-8 檢測(cè)法評(píng)估腫瘤細(xì)胞和 CD8+T 細(xì)胞的增殖能力，并使用 qRT-PCR 測(cè)定腫瘤細(xì)胞中 NEAT1、LDHA、PDHA1、PDHA2 和 DLAT 基因以及 CD8+T 細(xì)胞中 NEAT1、2B4、CTLA-4、LAG3、PD-1 和 TIGIT 基因的表達(dá)水平。將 CD8+T 細(xì)胞與膀胱腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)可刺激膀胱腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生乳酸，而這些膀胱腫瘤細(xì)胞中 NEAT1 的下調(diào)抑制了這種促進(jìn)作用。此外，我們的研究結(jié)果表明，NEAT1 的下調(diào)可刺激 CD8+T 細(xì)胞產(chǎn)生 IL-2 和 IFN-γ，并抑制腫瘤細(xì)胞的生長，但對(duì) CD8+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)無影響。這些結(jié)果表明，腫瘤細(xì)胞中的 NEAT1 在腫瘤微環(huán)境中通過乳酸介導(dǎo)的腫瘤生長中起關(guān)鍵作用。此外，實(shí)時(shí)定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（qRT-PCR）的結(jié)果表明，將 CD8+T 細(xì)胞與膀胱腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)會(huì)提高腫瘤細(xì)胞中 NEAT1、LDHA、PDHA1、PDHA2 和 DLAT 基因的表達(dá)水平，降低 CD8+T 細(xì)胞中 NEAT1 的表達(dá)水平，并提高 CD8+T 細(xì)胞中 PD-1、CTLA-4、2B4、LAG3 和 TIGIT 基因的表達(dá)水平。另外，腫瘤細(xì)胞中 NEAT1 的下調(diào)抑制了這些效應(yīng)。這些結(jié)果凸顯了 NEAT1 在腫瘤細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤微環(huán)境中 CD8+T 細(xì)胞耗竭中的關(guān)鍵作用。

NEAT1 在膀胱癌細(xì)胞中促進(jìn) T 細(xì)胞衰竭

結(jié)論

03

CD8+T 細(xì)胞中 NEAT1 的下調(diào)通過增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)基因的表達(dá)促進(jìn) T 細(xì)胞耗竭。本研究為 NEAT1 在 T 細(xì)胞耗竭中的作用提供了新的見解，并將其確定為癌癥免疫治療的有前景的治療靶點(diǎn)。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/13/12/e013733

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