Cell Rep｜龍爾平/張同武/倪曉琳解析基因表達噪聲的遺傳密碼和疾病易感新機制

在完全相同的遺傳背景與環境條件下，生命為何仍表現出豐富的多樣性？這一關乎 “ 同一性 ” 與 “ 異質性 ” 的辯證矛盾，是困擾生物學界數十年的 “ 生命同源異質 ” 之問。其核心便隱藏在每個細胞不盡相同的轉錄活動中 ，一種 被稱為 “ 基因表達噪聲 ” 的微觀波動，是探索生命復雜性的關鍵入口。長期以來，研究多聚焦于基因表達的平均水平，而將這種噪聲波動視為技術誤差。然而，它恰恰蘊藏著細胞命運決策、機體衰老與疾病發生的關鍵線索。為什么在高度一致的條件下，細胞仍表現出如此豐富的轉錄異質性？這些波動又如何在生理與病理過程中發揮作用？解析基因表達噪聲的遺傳基礎，不僅有望填補 “ 遺失的遺傳力 ” ，更將為復雜疾病的機制研究開辟全新視角，具有重要的科學價值與臨床意義。

近日，中國醫學科學院基礎醫學研究所龍爾平/倪曉琳團隊與美國國家癌癥研究所張同武團隊合作，在Cell Reports上在線發表了題為Genetic determinants of gene expression noise and its role in complex trait variation的研究 論著 。本研究建立了基于百萬級單細胞數據的“基因表達噪聲圖譜”，系統鑒定了控制基因表達噪聲的遺傳位點——表達噪聲數量性狀位點（ enQTL ）。研究發現，這些決定基因表達噪聲的遺傳位點在很大程度上獨立于傳統的eQTL，并成功解釋了全基因組關聯分析（ GWAS ）中未被闡明的復雜性狀和疾病風險位點，為理解免疫疾病和血液性狀的遺傳基礎提供了全新的視角。

基于 百萬級單細胞隊列，構建 “ 基因表達 噪聲 ” 圖譜

本研究利用 98 1 名健康個體的 123 萬個外周血單細胞轉錄組數據，構建了標準化的噪聲分析流程。研究團隊通過引入 Gamma 分布模型和殘差校正算法，成功 分離出生物學 噪音（ Biological noise ）， 建立了包含 8 種免疫細胞類型（ CD4 、 CD8 、 NK 、 B 、 Monocyte 、 γδT 、 DC 和 Plasmablast ）的基因表達噪聲圖譜 。基于這一圖譜，研究揭示了 表達噪聲隨年齡增長而升高的規律 ，并發現 了 男性 表達噪聲 顯著高于女性的性別差異特征。研究還鑒定出 437 個高變異基因（ HVG ），這些基因顯著富集在免疫應答和細胞周期相關通路中，提示表達噪聲在免疫應答與細胞增殖中的生物學意義。

enQTL 的鑒定與特征分析 ，開辟遺傳調控新 視角

不同于主流研究關注基因 “ 表達了多少 ” （均值），本研究聚焦于基因 “ 表達得穩不穩 ” （ 噪聲 ）。 為了研究表達噪聲的遺傳基礎，該研究構建了噪聲數量性狀位點（ enQTL ）的鑒定流程，并在全基因組范圍內鑒定出 10770 個獨立的 enQTL ，這些 enQTL 調控 6743 個相關基因（ enGene ）。 有趣的是 ， 89.1% 的 enQTL 與傳統的 eQTL 在遺傳上互不連鎖 。 相 較于 eQTL ， enQTL 傾向 位于 基因組的 抑制性染色質區域 。這意味著，基因組中存在著一套 獨立 于傳統表達量調控的、專門控制 “ 基因表達噪聲 ” 的遺傳 調控 機制。 除此之外， 僅 3.5% 的 enQTL 是細胞間共有的，絕大多數 enQTL 呈現細胞特異性。 這進一步表明了基因表達噪聲調控的復雜性。

開展多性狀共定位分析，揭示復雜疾病的噪聲調控機制

全基因組關聯分析（ GWAS ）雖然發現了數以萬計的疾病風險位點，但仍有大量位點無法通過傳統的 eQTL 來解釋。通過共定位分析， 研究鑒定 了 625 個與人類 疾病和 復雜性狀（如自身免疫病、血液指標） 相關 的 enQTL 共定位 事件。例如， 研究發現， MTHFR 基因的致病性錯義突變 rs1801133 （已知與結直腸癌、阿爾茨海默病等多種疾病相關） 可能 通過染色質交互作用調控 CD8 細胞中 KIAA2013 基因的表達噪聲 ， ChIP -seq 和 Hi-C 數據驗證了 MTHFR 與 KIAA2013 啟動子間的染色質 互作 。 這一結果表明， 基因表達噪聲是可被遺傳 調控 的、具有重要生物學功能的分子性狀 。

基因表達 噪聲的雙刃劍效應

在生物學意義上，研究團隊觀察到一個反直覺但具體的現象：在系統性紅斑狼瘡等多種自身免疫性疾病中，致病風險變異往往導致了關鍵免疫基因的表達噪聲降低（即表達過于穩定）。這提示適度的基因表達波動可能有利于免疫系統保持彈性或形成早期的免疫應答亞群，而過于 “ 死板 ” 的表達模式反而可能誘發病理狀態。這一發現為理解進化的 “ 雙刃劍 ” 效應提供了具體的分子證據 ，也為未來的表達噪聲研究提供了一個新的視角 。

中國醫學科學院基礎醫學研究所 博士 生龍躍軒 、 倪曉琳 副研究員 和 碩士 生 陳廷偉 為 本研究 共同 第一作者 ， 龍爾平 研究員、 張同武 研究員（美國國家癌癥研究所）和 倪曉琳 副研究員為本研究通訊作者。 斯坦福大學 Haiqing Xu 、 冷泉港實驗室 Mengyi Sun 、美國 國家癌癥研究所 Jiyeon Choi 等 對 本研究作出重要貢獻。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116612

制版人：十一

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