北京大學宋頌/焦寧團隊Nat. Synth.：吡啶間位選擇性鹵化反應

吡啶骨架是藥物、材料及農(nóng)藥中出現(xiàn)頻率最高的雜環(huán)之一，其中3-鹵代吡啶因其獨特的鹵素效應可顯著改善分子的代謝穩(wěn)定性、脂溶性和蛋白結(jié)合能力，已成為上市藥物（如尼麥角林、羅氟司特）及后續(xù)交叉偶聯(lián)的關(guān)鍵合成子（圖1a）。然而，由于吡啶環(huán)的π-親核性較低且質(zhì)子化傾向強，傳統(tǒng)的親電鹵化反應要么僅能發(fā)生在富電子的吡啶環(huán)上，要么會“繞過”吡啶環(huán)，優(yōu)先發(fā)生在電子云密度更高的苯環(huán)上（圖1b）。基于上述挑戰(zhàn)，研究者通常采用間接方法來實現(xiàn)吡啶間位的鹵化反應。例如，McNally課題組利用開環(huán)的Zincke亞胺中間體實現(xiàn)了該轉(zhuǎn)化，而Studer課題組則采用了類似的去芳構(gòu)化-再芳構(gòu)化策略（圖1c）。然而，這些方法均存在合成步驟較多、反應條件復雜等局限性。

北京大學宋頌/焦寧研究團隊一直致力于發(fā)展高效、綠色、經(jīng)濟的鹵化方法，為藥物分子的合成修飾及先導藥物分子的發(fā)現(xiàn)提供新策略（Acc. Chem. Res.2024, 57, 3161），前期工作中，團隊先后實現(xiàn)了富電子芳烴（Nat Catal.2020, 3, 107; Nat. Commun.2021, 12, 3873；CCS Chem.2020, 2, 566）、缺電子芳烴（J. Am. Chem. Soc.2022, 144, 13415；Chin. Chem. Lett.2025, 36, 111444）和吡啶對位的鹵化修飾（Chem.2024, 10, 628）。基于以上工作積累，本研究利用溶劑化效應，克服了吡啶間位鹵化在反應活性和區(qū)域選擇性方面面臨的難題，成功實現(xiàn)了吡啶的間位選擇性鹵化修飾反應。該方法條件簡單溫和，表現(xiàn)出優(yōu)異的吡啶骨架選擇性，解決了該領域近百年來的重大科學難題（圖1d）。

圖1 研究背景

為攻克吸電子取代吡啶的鹵化難題，本研究選取帶有吸電子取代基的3-吡啶甲酸甲酯作為標準底物進行反應探索。令人欣喜的是，在二氧六環(huán)作為溶劑時，該反應表現(xiàn)出優(yōu)異的反應性，能夠以89%的收率獲得間位溴化產(chǎn)物。其他醚類溶劑如四氫呋喃、甲基叔丁基醚等也可實現(xiàn)該轉(zhuǎn)化，但收率略低。相比之下，非醚類溶劑（如六氟異丙醇、乙酸乙酯、甲苯、二甲基亞砜、乙腈、二氯乙烷等）均無法促進反應進行。進一步對溴源進行篩選，確定NBS為最優(yōu)選擇。此外，路易斯酸、布朗斯特酸及路易斯堿類催化劑均不能催化該反應。

在確定最優(yōu)反應條件后，我們對吡啶間位溴化反應的底物適用性進行了系統(tǒng)評估（圖2）。研究發(fā)現(xiàn)，含有酯基、氰基、硝基、三氟甲基、醛基、酮基、酰胺、磺胺及鹵素等吸電子基團的吡啶均能良好兼容該反應體系，以30%–81%的收率獲得相應的間位溴化產(chǎn)物。此外，芐基、烷基、氧苯基等給電子基取代的吡啶也能有效參與反應。雜環(huán)、芳基取代的吡啶同樣表現(xiàn)良好，可獲得中等至優(yōu)良的收率。對于2位或4位取代吡啶，反應進一步生成雙溴化產(chǎn)物；而2位吸電子基取代吡啶的反應性則相對較低。多取代吡啶亦展現(xiàn)出良好的反應兼容性。該策略還可拓展至喹啉、異喹啉和苯并喹啉等其他氮雜芳烴。通過調(diào)整醚類溶劑，該反應體系還可進一步實現(xiàn)吡啶間位選擇性碘化與氯化反應。

基于上述結(jié)果，我們將該方法應用于多種藥物及功能分子的后期修飾中，成功實現(xiàn)了對煙酸酯衍生物、中樞興奮藥尼可剎米、溴吡斯的明前體、血脂調(diào)節(jié)藥依托貝特、抗心絞痛藥物尼可地爾、腎上腺皮質(zhì)激素美替拉酮、殺菌劑喹氧靈、抗基底細胞癌藥物維莫德吉以及材料分子TmPyPB的鹵化修飾。這些復雜分子中所含的酯基、酰胺、醚、酮等官能團在反應中均表現(xiàn)出良好的兼容性。上述結(jié)果充分證明，本方法在復雜分子的后期修飾中具有廣泛的應用潛力，為藥物研發(fā)提供了一條新穎有效的途徑。

圖2 吡啶間位鹵化反應的底物范圍

需要突出強調(diào)的是，本方法在保持高反應活性的基礎上，成功解決了吡啶環(huán)相對于富電子芳環(huán)的選擇性鹵化這一關(guān)鍵挑戰(zhàn)（圖3）。在3-苯氧基吡啶、3-萘基吡啶、依托貝特、喹氧靈以及維莫德吉等同時含有富電子芳環(huán)與吡啶環(huán)的分子中，現(xiàn)有鹵化體系如強質(zhì)子酸體系（m-NBSA/HFIP, TfOH）、路易斯酸催化體系（AuCl3）以及路易斯堿催化體系（Trip-SMe）由于固有的電子效應傾向，主要生成芳環(huán)鹵代產(chǎn)物。本方法則展現(xiàn)出獨特的位點專一性，能夠完全抑制富電子芳環(huán)的競爭性反應，精準實現(xiàn)吡啶環(huán)的間位鹵化，并獲得單一產(chǎn)物。

圖3 已知方法與本方法的選擇性對比

作為重要的合成子，間位鹵代吡啶能夠高效構(gòu)筑更為復雜的分子結(jié)構(gòu)（圖4）。以其為起始原料，我們通過偶聯(lián)反應成功實現(xiàn)了烷基化、烯基化、炔基化及膦酰化，充分展現(xiàn)了其在復雜結(jié)構(gòu)構(gòu)建中的關(guān)鍵作用。尤為值得一提的是，在克級規(guī)模放大實驗中，該反應完成后無需柱色譜純化，僅通過濃縮、石油醚洗滌與過濾，便能以71%的收率獲得產(chǎn)物，凸顯了其良好的實用性與可放大性。此外，該溴化反應還可與Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應串聯(lián)，無需分離鹵代中間體，即可一步實現(xiàn)吡啶間位的直接芳基化。最后，我們還將該方法應用于藥物尼麥角林的合成：從底物88出發(fā)，經(jīng)酯化反應得到中間體89，隨后在本體系條件下高選擇性地實現(xiàn)了吡啶環(huán)的間位溴化，高效構(gòu)筑了尼麥角林分子。

圖4 間位鹵代吡啶產(chǎn)物的應用

為闡明反應機理，該研究開展了一系列機理實驗（圖5）。初步的鹵源篩選排除了溴單質(zhì)或親核溴源（如NaBr、TBAB）作為活性溴物種的可能，黑暗實驗則排除了光促反應路徑。自由基捕獲實驗（TEMPO抑制、1,1-二苯基乙烯溴化）揭示了反應經(jīng)歷自由基過程，且吡啶的存在是產(chǎn)生溴自由基的必要條件。底物結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究表明，吡啶氮原子是反應發(fā)生的必備位點：其質(zhì)子化或2,6-位取代均導致反應完全抑制，而苯甲酸甲酯類似物也無反應活性。異喹啉S49與NBS反應意外生成胺化產(chǎn)物95，進一步暗示胺化類似物可能為反應的中間體。13C-NMR研究顯示吡啶及醚類溶劑的加入均使NBS分子中羰基碳信號明顯低場位移，而琥珀酰亞胺羰基信號保持不變，證實二者作為路易斯堿分別與NBS的溴原子發(fā)生相互作用，共同促進溴-氮鍵均裂產(chǎn)生溴自由基，從而驅(qū)動了整個自由基鹵化過程。

圖5 機理實驗

與上海大學酈鑫耀教授合作通過DFT計算研究了二氧六環(huán)中吡啶C-3位鹵代反應的機理（圖6）。鹵代試劑受熱產(chǎn)生不穩(wěn)定的Br?和Br?，兩者均可被吡啶和二氧六環(huán)穩(wěn)定化。反應始于吡啶與NBS形成復合物，并生成關(guān)鍵的吡啶-溴自由基中間體，然后進一步轉(zhuǎn)化成Py-Br-NS（C）中間體，其結(jié)構(gòu)得到HRMS驗證。緊接著溴自由基加成到該中間體，傾向于進攻C-3位。最后去質(zhì)子化步驟有兩條路徑，其中涉及溴離子參與的路徑能壘最低，反應路徑最優(yōu)，最終芳構(gòu)化得到溴化產(chǎn)物。前線軌道分析表明，關(guān)鍵中間體Py-Br-NS（C）的HOMO與溴自由基的SOMO能差小，從而解釋了其高反應活性。

圖6 DFT計算

總結(jié)

綜上所述，該團隊利用廉價醚類溶劑的溶劑化效應，實現(xiàn)了直接的吡啶間位選擇性鹵化反應。本方法條件簡單溫和，能夠兼容各種吸電子取代基并表現(xiàn)出優(yōu)異的吡啶骨架選擇性，解決了這一領域近百年以來的重大科學難題。機理實驗表明該反應經(jīng)歷自由基過程，“醚溶劑-吡啶-鹵源”的協(xié)同活化是反應的關(guān)鍵，1-鹵-2-胺二氫吡啶可能是反應的中間體。

宋頌研究員和焦寧教授為本文的共同通訊作者，北京大學藥學院博士后李超，上海大學酈鑫耀教授和北京大學藥學院六年制學生李佳星為本論文的共同第一作者。北京大學藥學院六年制學生王之行，歐陽敦煌為共同作者。北京大學藥學院天然藥物及仿生藥物全國重點實驗室為第一通訊單位，細胞穩(wěn)態(tài)與衰老性重大疾病北京研究中心為共同通訊單位。該研究得到國家自然科學基金委、國家重點研發(fā)計劃、北大醫(yī)學頂尖學科及學科群發(fā)展專項等項目的支持。

文獻詳情：

Li, C., Li, X., Li, J. et al. Direct regioselective C-3 halogenation of pyridines. Nat. Synth (2025). https://doi.org/10.1038/s44160-025-00915-3

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