潛力Biotech潰敗，前列腺癌再成“研發(fā)黑洞”

本文系基于公開資料撰寫，僅作為信息交流之用，不構(gòu)成任何投資建議。

12月1日，美國Biotech公司Janux更新了PSMA/CD3屏蔽肽雙抗JANX007的臨床數(shù)據(jù)。不同于去年12月小范圍試驗(yàn)的技驚四座，JANX007的1a期期數(shù)據(jù)嚴(yán)重不及預(yù)期：PSA50（前列腺特異性抗原下降50%）由100%下降至73%，PSA90由63%驟降至26%，ORR由50%降至30%。

不及預(yù)期的臨床數(shù)據(jù)導(dǎo)致Janux公司股價盤后暴跌44%，幾乎一夜回到解放前。Janux失敗背后，則是前列腺癌所存在的巨大臨床需求。

在男性惡性腫瘤的“死亡榜單”上，前列腺癌僅次于肺癌，是全球男性第二大高發(fā)癌癥（全球每年約有146.8萬新發(fā)病例，導(dǎo)致39.7萬人死亡），而且還是中國增速最快的男性惡性腫瘤，近十年發(fā)病率年均增速高達(dá)12.1%，已超越膀胱癌位居泌尿系統(tǒng)腫瘤首位。

從1941年休斯敦醫(yī)生發(fā)現(xiàn)“去勢手術(shù)可緩解前列腺癌進(jìn)展”開始，人類與這種疾病的對抗已持續(xù)八十余年。由最初的手術(shù)去勢到如今的精準(zhǔn)靶向，治療理念不斷迭代，可耐藥、轉(zhuǎn)移、副作用等問題始終難以突破。直到近幾年，PARP抑制劑、核素治療、新型免疫療法等創(chuàng)新手段的出現(xiàn)，前列腺癌治療迎來了新的曙光。

01

一場持久戰(zhàn)

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是發(fā)生在男性前列腺的上皮性惡性腫瘤，50歲前極少發(fā)病，50歲以后隨年齡增加發(fā)病率逐漸升高。目前前列腺癌發(fā)病率位于全球男性惡性腫瘤第二位，僅次于肺癌；在歐美發(fā)達(dá)國家尤為顯著，是當(dāng)?shù)啬行越】档念^號威脅。

圖：美國癌癥發(fā)病與死亡，來源：錦緞研究院

可是前列腺癌的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為是遺傳、激素、環(huán)境和生活方式等多種因素相互作用的結(jié)果。約10%的患者表現(xiàn)出家族聚集性，已確認(rèn)的易感基因包括DNA損傷修復(fù)基因（如BRCA1/2、ATM）、錯配修復(fù)基因及HOXB13等。此外，年齡增長導(dǎo)致的激素微環(huán)境改變，以及飲食、微量元素、肥胖、性激素、吸煙、環(huán)境等因素也被認(rèn)為是前列腺癌發(fā)生的可能及潛在危險因素。

聚焦分子微觀層面，雄激素受體（AR）信號通路的異常激活被認(rèn)為是推動疾病發(fā)生發(fā)展的主要因素。雄激素通過與雄激素受體結(jié)合，調(diào)控下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，影響前列腺細(xì)胞的增殖、分化和凋亡。這一通路的持續(xù)活化，特別是在去勢抵抗階段，與AR基因擴(kuò)增、點(diǎn)突變、剪接變異體的產(chǎn)生以及共調(diào)節(jié)因子表達(dá)改變等多種機(jī)制相關(guān)。

1941年，Huggins開創(chuàng)性地發(fā)現(xiàn)手術(shù)去勢（睪丸切除術(shù)）可延緩前列腺癌進(jìn)展，揭示了該疾病與雄激素的密切關(guān)聯(lián)。Huggins也憑借這一發(fā)現(xiàn)于1966年榮獲諾貝爾獎，其開創(chuàng)的雄激素剝奪治療（ADT）原理，至今仍在臨床實(shí)踐中發(fā)揮著基石作用。

然而，手術(shù)創(chuàng)傷與心理影響讓患者極難接受手術(shù)去勢。直至1980年代促性腺激素釋放激素激動劑（如戈舍瑞林）問世，以藥物去勢替代手術(shù)去勢，成為轉(zhuǎn)移性前列腺癌初始治療金標(biāo)準(zhǔn)。

1990年代，一代AR抑制劑比卡魯胺上市，通過阻斷AR與雄激素結(jié)合增強(qiáng)療效，形成“ADT+一代AR抑制劑”經(jīng)典方案。2010年后二代AR抑制劑實(shí)現(xiàn)質(zhì)的突破：恩扎盧胺多環(huán)節(jié)阻斷AR信號，阿比特龍通過抑制 CYP17 酶阻斷腎上腺源性雄激素合成，兩者將去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中位生存期從1年延長至3年以上，迅速占據(jù)主要市場。

數(shù)據(jù)顯示，2023年全球前列腺癌市場規(guī)模約129.8億美元，預(yù)計2032年將達(dá)275億美元，其中中國市場預(yù)計將超過200億元AR靶向藥物占比超60%，成為市場絕對主力。

但是，AR治療的光環(huán)下隱藏著難以逾越的困境。隨著治療時間延長，幾乎所有的患者最終都會出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，疾病進(jìn)展為更具侵襲性的去勢抵抗性前列腺癌。AR基因擴(kuò)增、點(diǎn)突變（如T878A）、剪接變異體（如AR-V7）產(chǎn)生等機(jī)制，會使藥物對AR信號的阻斷失效。

長期AR信號阻斷帶來的生活質(zhì)量影響同樣不容忽視。疲乏、潮熱、認(rèn)知功能障礙、骨質(zhì)疏松及代謝異常等系列副作用，不僅嚴(yán)重影響患者的日常生活質(zhì)量，還可能導(dǎo)致患者因無法耐受副作用而中斷治療。

因此，無論是飽受耐藥進(jìn)展與副作用折磨的患者，還是深陷治療瓶頸、亟待突破的市場，都對開發(fā)全新作用機(jī)制的藥物，有著前所未有的迫切渴求。

02

“藥王”折戟

Janux的失敗并不丟人，因?yàn)檫@個賽道早已“哀鴻遍野”。

當(dāng)前列腺癌的AR靶向治療陷入瓶頸，醫(yī)學(xué)界自然將目光投向了在多個癌種中取得突破的免疫療法。

早在2010年，全球第一款癌癥治療疫苗sipuleucel-T就獲批用于治療前列腺癌。作為一款自體樹突狀細(xì)胞疫苗，sipuleucel-T通過激活患者自身免疫系統(tǒng)識別腫瘤抗原，但I(xiàn)II期臨床試驗(yàn)顯示其雖能輕微延長無癥狀或輕微癥狀的mCRPC患者總生存期，卻未帶來顯著的腫瘤縮小，客觀緩解率不足5%，臨床價值有限。

隨后，CTLA-4抑制劑Ipilimumab作為首個上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，單藥用于CRPC患者時，因毒性反應(yīng)顯著且未達(dá)到預(yù)設(shè)的生存期終點(diǎn)宣告失敗，聯(lián)合治療探索也未能突破療效瓶頸。

這兩款藥物的折戟，并未澆滅行業(yè)對免疫治療的期待，而是將目光聚焦于彼時已在多個實(shí)體瘤中大放異彩的PD-1抑制劑。其中“藥王”帕博利珠單抗（K藥）作為全球首個獲批橫跨黑色素瘤、肺癌、胃癌等數(shù)十個適應(yīng)癥的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，累計銷售額已超千億美元。其在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等領(lǐng)域創(chuàng)造的“長期生存” 奇跡，讓行業(yè)普遍認(rèn)為，這款廣譜抗癌利器也能夠打破前列腺癌的治療困境。

可現(xiàn)實(shí)卻給了科研界和市場沉重一擊，K藥在前列腺癌領(lǐng)域的重磅臨床研究先后遭遇失敗。2019年公布的KEYNOTE-199試驗(yàn)，是K藥單藥治療mCRPC的II期臨床研究，結(jié)果顯示：PD-L1陽性組ORR僅5%，陰性組僅3%，與傳統(tǒng)化療相比無顯著優(yōu)勢，未達(dá)到預(yù)設(shè)終點(diǎn)。

此后，默沙東又啟動了4項(xiàng)III期試驗(yàn)，但卻以全軍覆沒告終。KEYLYNK-010是K藥聯(lián)合PARP抑制劑（奧拉帕利），因未能達(dá)到OS和rPFS雙重主要終點(diǎn)，并且還與3-5級不良事件發(fā)生率的提高相關(guān)，最終宣布終止研究；KEYNOTE-921是K藥聯(lián)合化療（多西他賽），試驗(yàn)OS和rPFS無統(tǒng)計學(xué)顯著改善，僅呈趨勢性提升；KEYNOTE-991和KEYNOTE-641是K藥聯(lián)合恩扎魯胺和ADT，治療轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌和轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌，也因未達(dá)到改善OS和rPFS的主要終點(diǎn)而終止。

不止K藥，納武利尤單抗、阿替利珠單抗等其他PD-1/PD-L1抑制劑的相關(guān)III期試驗(yàn)也均未取得陽性結(jié)果，僅在微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）、錯配修復(fù)缺陷（dMMR）等極少數(shù)特殊亞型中顯示出有限活性。

免疫抑制劑在前列腺癌領(lǐng)域的集體受挫，根源在于前列腺癌是一種典型的“冷腫瘤”，免疫微環(huán)境與免疫原性的先天缺陷讓其難以對免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生應(yīng)答。其腫瘤突變負(fù)荷極低，新抗原產(chǎn)生稀少，無法有效激活T細(xì)胞精準(zhǔn)識別腫瘤；免疫微環(huán)境抑制則表現(xiàn)為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞以免疫抑制型M2為主，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增多，共同壓制抗腫瘤免疫反應(yīng)。

更獨(dú)特的是，最新研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌細(xì)胞自身能夠表達(dá)并分泌PD-1分子，這些癌細(xì)胞來源的PD-1可通過外泌體途徑激活骨髓細(xì)胞中的JAK-STAT3通路，進(jìn)一步促進(jìn)MDSC的擴(kuò)增，從而加劇免疫抑制。

K藥的失敗，并非免疫治療在前列腺癌領(lǐng)域的終點(diǎn)，這場失敗也為后續(xù)研發(fā)指明了方向，必須通過聯(lián)合治療手段重塑腫瘤微環(huán)境，將 “冷腫瘤” 轉(zhuǎn)化為 “熱腫瘤”，才能讓免疫治療發(fā)揮作用。也為PARP 抑制劑、核素治療等創(chuàng)新療法與免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用埋下了伏筆。

03

創(chuàng)新時代

當(dāng)傳統(tǒng)AR靶向治療遭遇耐藥瓶頸，免疫單藥治療又在“冷腫瘤”面前屢屢受挫時，醫(yī)學(xué)界開始將希望寄托于更具創(chuàng)新性的治療策略。

阿斯利康與默沙東聯(lián)合開發(fā)的PARP抑制劑奧拉帕利，開創(chuàng)了前列腺癌精準(zhǔn)治療的新時代。前列腺癌中20%-30%存在BRCA1/2、ATM等DNA損傷修復(fù)基因（HRR）突變，這類細(xì)胞依賴PARP酶修復(fù)DNA。奧拉帕利通過抑制PARP活性阻斷修復(fù)通路，使腫瘤細(xì)胞因基因組不穩(wěn)定凋亡，同時對正常細(xì)胞損傷極小。III期PROfound試驗(yàn)證實(shí)，在二代AR抑制劑耐藥的HRR突變mCRPC患者中，奧拉帕利中位OS達(dá)19.1個月，較傳統(tǒng)方案延長4.4個月，ORR達(dá)33.3%，是對照組的14倍。

諾華研發(fā)的核偶聯(lián)藥物Pluvicto（177Lu-PSMA-617）通過精準(zhǔn)靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA），實(shí)現(xiàn)了對腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)打擊。PSMA在90%以上mCRPC細(xì)胞表面高表達(dá)，為靶向遞送提供了理想靶點(diǎn)。該藥物由靶向PSMA的小分子配體和放射性同位素Lu-177組成，能夠選擇性地將輻射劑量遞送至PSMA陽性的腫瘤細(xì)胞及其微環(huán)境，同時最大限度地減少對正常組織的損傷。臨床研究顯示，與更換ARPI方案相比，Pluvicto將患者的中位影像學(xué)無進(jìn)展生存期（rPFS）從5.6個月延長至11.6個月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低59%（HR=0.41）。

與此同時，更前沿的技術(shù)如PROTAC和ADC等新興療法正從實(shí)驗(yàn)室快速走向臨床。

與傳統(tǒng)抑制劑不同，PROTAC通過“降解”而非“抑制”靶蛋白，可更徹底地阻斷信號通路，且不易因靶蛋白突變產(chǎn)生耐藥。BMS的BMS-986365是全球首款進(jìn)入III期階段的靶向AR的PROTAC藥物，與AR拮抗劑恩扎盧胺相比，BMS-986365在抑制AR驅(qū)動的基因轉(zhuǎn)錄方面的效力高出約100倍，在抑制各種前列腺癌細(xì)胞系中的AR依賴性增殖方面的效力高出10至120倍。

ADC作為精準(zhǔn)腫瘤治療的重要平臺，近年來在多種實(shí)體瘤中展現(xiàn)出顯著療效。隨著靶點(diǎn)篩選和連接子技術(shù)的持續(xù)創(chuàng)新，ADC藥物在前列腺癌治療領(lǐng)域的開發(fā)也取得了重要進(jìn)展。第一三共和默沙東的Ifinatamab deruxtecan是全球首個啟動前列腺癌III期臨床的 B7-H3 ADC，其在mCRPC患者中客觀緩解率達(dá)25%，中位無進(jìn)展生存期4.8個月。此外，PSMA、STEAP1、TROP2、CD46等靶點(diǎn)的ADC管線也顯示出初步療效。

圖：治療前列腺癌的ADC療法數(shù)據(jù)對比，來源：東吳證券

在免疫治療領(lǐng)域，盡管單藥效果有限，但免疫聯(lián)合方案還是有望實(shí)現(xiàn)1+1>2的效果。目前III期試驗(yàn)探索Pluvicto聯(lián)合PD-1抑制劑，早期數(shù)據(jù)顯示ORR提升至55%，中位PFS延長至12個月；PD-1抑制劑聯(lián)合奧拉帕利的方案在HRR突變患者中，疾病控制率達(dá)到80%，證實(shí)了協(xié)同控制效果。

這些創(chuàng)新療法的崛起，正在重新定義晚期前列腺癌的治療格局。PARP抑制劑、核素治療等創(chuàng)新療法，搭配早期PSA篩查，讓部分患者甚至有望實(shí)現(xiàn)“功能性治愈”。從手術(shù)去勢到精準(zhǔn)靶向，歷經(jīng)八十多年探索，前列腺癌治療終于穿越漫長黑暗，迎來破曉時分，邁向一個全新的黎明。

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