Biol Psychiat | 大數據腦模型揭示精神疾病精準醫療新路徑

Title：Lifespan Normative Models of White Matter Fractional Anisotropy: Applications to Early Psychosis

發表時間：2025.8.1

Journal：Biological Psychiatry

2025 影響因子：9.1

Keywords：Diffusion MRI; Lifespan trajectories; Normative models; Precision medicine; Psychosis; White matter integrity.

省流總結：

精神類疾病長期面臨的核心挑戰在于高度的個體異質性。傳統的組間比較方法主要依賴患者群體與健康對照的平均差異，難以揭示個體層面的神經偏離模式，從而限制了精準醫療的發展。本研究以Normative Models為框架，利用大規模腦成像數據（UK Biobank + HCP + HCP Early Psychosis cohort）建立跨壽命的參考基準，首次實現了對白質結構的個體化偏離檢測。通過這一方法，每位患者的大腦影像數據都可被映射到 “正常范圍”上，從而清晰地識別出具體的異常區域與偏離程度。在此基礎上，研究引入多視角稀疏典型相關分析（msCCA），將個體的神經偏離模式與臨床癥狀維度相聯系，進一步揭示了不同癥狀背后的特定神經異常組合。這一設計強調了規范模型在服務精準醫療中的獨特價值——不僅能識別疾病相關的異常，還能量化并解釋患者間的差異。本研究不僅填補了擴散MRI規范建模的空白，也為精神疾病的個體化診斷與干預提供了新的工具和方法學基礎，對推動精神疾病研究和臨床實踐邁向精準醫療具有重要意義。

Key words Gallery

FA（Fractional Anisotropy，各項異性分數）:白質結構的核心擴散MRI指標，反映水分子在腦組織中的方向性擴散，間接體現神經纖維的完整性和排列方向。

Normative Models（規范模型）:利用大量健康人的數據建立的“正常參考框架”，用于判斷個體的腦部結構或功能是否偏離常態。

msCCA （multi-view sparse Canonical Correlation Analysis）:一種多模態關聯分析方法，可整合多個腦成像指標，并將其與不同癥狀表現進行配對，揭示潛在的神經 -臨床關聯。

精神類疾病的高度異質性:即便診斷相同，患者在癥狀類型、病情嚴重程度、治療效果等方面也可能差異極大，是研究與治療中的核心挑戰之一。

精準治療（Precision Medicine）:不是“對所有人用同一種藥”，而是根據每個人腦部的具體異常位置、病程特點、癥狀類型來定制個性化的治療方案

方法亮點：

這項研究在方法學上具有幾處創新，主要體現在分析概念、技術路線、以及臨床關聯上，具體來說：

• 分析概念上，研究利用涵蓋嬰兒至老年的大規模多源數據，在白質纖維束水平上建模FA的生命周期軌跡，并在模型中同時處理非高斯分布、站點效應和自報種族等混雜因素，首次在大規模跨生命周期樣本中建立基于FA的白質規范模型（Normative Models）
• 技術路線上，研究將個體化偏離檢測、質量控制與臨床轉移學習整合于同一分析流程：通過偏離值識別并排除異常數據提升模型穩健性，并利用轉移學習將大樣本健康群體的模型有效適配至早期精神病小樣本（HCP-EP）
• 臨床關聯上，研究采用 multi-view sparse CCA 將多模態神經影像的個體偏離模式與癥狀維度相結合，并通過穩定性選擇與置換檢驗確保穩健性，從而揭示了個體差異與臨床異質性的對應關系。

核心發現：

發現1：Normative Models能夠穩健地捕捉白質生命周期軌跡

Fig1: 數據處理流程、樣本年齡分布和QC過程，說明大規模多源數據經過統一處理并可利用模型識別極端異常值

Fig2: 顯示了典型白質纖維FA在生命周期中的分位數軌跡，揭示了白質隨年齡的發育、成熟與退化模式

發現2：早期精神病患者在白質結構上表現為高度異質性，而非均值差異

Fig3:均值水平上，患者與對照之間未見顯著差異（FDR校正后）。然而在個體層面，患者展現出顯著更多的極端偏離（|Z|>2.6），特別是負向偏離（Z<-2.6），且偏離分布更彌散，涉及更廣泛的白質纖維。

發現3：特定白質與皮層下結構偏離與癥狀嚴重度相關

Fig4: msCCA揭示第一個典型相關成分顯著（r=0.25, p=0.003），主要由認知和total symptoms分數驅動。穩定性選擇結果表明，右鉤狀束FA偏高與雙側丘腦體積偏低是關鍵特征，與更嚴重的癥狀相關，提示前顳連接和丘腦萎縮在精神病表型中的作用

結果總結：

作者構建了首個大規模、跨壽命的白質FA Normative Models（基于 >25,000 人），捕捉了白質發育—成熟—退化的典型軌跡，并量化了人群差異。當應用 Normative Models 于早期精神病隊列時，發現患者在均值水平上與對照無顯著差異，但在個體偏離和異質性上差異明顯：患者出現更多正向和負向的極端偏離。而多模態分析（FA、皮層厚度、皮層下體積）顯示：右鉤狀束FA升高與雙側丘腦體積降低與癥狀嚴重度相關，提示前顳連接與丘腦萎縮在精神病中的作用。這些結果說明，Normative Models比傳統均值比較更能捕捉精神病的個體差異和臨床異質性，具有較大的應用潛力。

局限性：

1、年齡覆蓋的極端階段（5–8歲和85+歲）樣本量不足，降低了模型在兩端的泛化性。

2、僅使用FA指標，未來將擴展到MD、NODDI等更多擴散指標。

3、樣本種族分布偏向“WEIRD”人群（西方、教育程度高、富裕），自報種族有限，存在人口學偏倚，未來需引入更多樣化的樣本和更靈活的模型。

4、臨床應用仍受限：需要校準數據、臨床整合成本高、影像費用高；但這些模型已為未來臨床精準醫學提供基礎。

Author information:

First author & corresponding author:Ramona Cirstian

Donders Centre for Cognitive Neuroimaging, Donders Institute for Brain, Cognition and Behaviour, Radboud University, Nijmegen, the Netherlands

荷蘭奈梅亨拉德堡德大學，唐德斯大腦、認知與行為研究所，唐德斯認知神經成像中心

Last author:Andre F. Marquand

Donders Centre for Cognitive Neuroimaging, Donders Institute for Brain, Cognition and Behaviour, Radboud University, Nijmegen, the Netherlands

荷蘭奈梅亨拉德堡德大學，唐德斯大腦、認知與行為研究所，唐德斯認知神經成像中心

Abstract

Background:This study presents large-scale normative models of white matter (WM) organization across the lifespan, using diffusion MRI data from over 25,000 healthy individuals aged 0-100 years. These models capture lifespan trajectories and inter-individual variation in fractional anisotropy (FA), a marker of white matter integrity.

Methods:By addressing non-Gaussian data distributions, self-reported race, and site effects, the models offer reference baselines across diverse ages, and scanning conditions. We applied these FA models to the HCP Early Psychosis cohort and performed a multivariate analysis to map symptoms onto deviations from multimodal normative models using multi-view sparse canonical correlation analysis (msCCA).

Results:Our results reveal extensive white matter heterogeneity in psychosis, which is not captured by group-level analyses, with key regions identified, including the right uncinate fasciculus and thalami.

Conclusion: These normative models offer valuable tools for individualized WM deviation identification, improving precision in psychiatric assessments. All models are publicly available for community use.

本文解讀基于：Lifespan Normative Models of White Matter Fractional Anisotropy: Applications to Early Psychosis，Doi: 10.1016/j.biopsych.2025.07.021。核心圖表、方法細節、統計結果與討論見原文及其拓展數據。

分享人：天天

審核：PsyBrain 腦心前沿編輯部