為什么糖尿病患者更容易情緒波動？加利福尼亞大學團隊揭示ImP調節下丘腦應激行為機制

代謝紊亂與腸道菌群失衡相關，而這種失衡可能產生額外的生理影響。微生物代謝物咪唑丙酸（ImP）在2型糖尿病患者體內水平升高，并已被證實會加劇代謝功能障礙。

基于此，2025年11月29日，美國加利福尼亞大學Elaine Y. Hsiao研究團隊在Cell Host & Microbe雜志發表了“The microbial metabolite imidazole propionate modulates hypothalamic activity and stress-induced behaviors”揭示了微生物代謝物咪唑丙酸調節下丘腦活動及應激相關行為。

本研究發現，細菌產生的ImP可進入血液循環進而調節大腦活動和行為。升高的循環ImP能夠抵達大腦，引起下丘腦神經元基因表達的改變、GABA能/谷氨酸能信號失衡并誘發應激相關行為。研究發現，定植能產生ImP（咪唑丙酸）的埃氏巨球形菌（Eggerthella lenta）會加劇小鼠在行為和分子層面的應激反應。在2型糖尿病小鼠中，腸道菌群產ImP能力增強導致系統性ImP水平升高，并伴隨更強的應激敏感性。在人類中，較高ImP水平與下丘腦對食物線索反應減弱、壓力應對能力下降及情緒性進食增加相關。這些結果表明，ImP是一種連接腸道菌群失調、下丘腦功能異常和代謝性疾病中應激反應的關鍵微生物代謝物。

圖一 提高全身ImP水平會改變下丘腦神經元的轉錄特征

腸道菌群能產生一些可進入大腦的代謝物，從而影響神經活動和行為。由于血液中ImP水平升高與心代謝疾病相關并可能引起代謝紊亂，研究者推測它可能作用于調控代謝和應激的關鍵腦區-下丘腦。

為驗證這一點，研究人員在普通小鼠體內植入微型泵，連續兩周將ImP緩慢注入血液，使其血清ImP水平穩定升高約10倍，達到2型糖尿病患者的水平。隨后，他們對這些小鼠的下丘腦進行單細胞核RNA測序并與對照組比較。

結果顯示，ImP并未改變各類神經元的比例，說明沒有造成細胞死亡或身份轉換，但特定神經元的基因表達發生了顯著變化：

對ImP不敏感的包括調控攝食和能量平衡的POMC、Pmch等神經元；而高度敏感的是與應激、防御和代謝反應相關的Crh（促腎上腺皮質激素釋放激素）、Foxb1和GPR149表達神經元。

通過功能預測分析發現，這些變化可能影響焦慮、恐懼、驚跳反射、社交探索和新環境適應等行為。其中，Crh、GPR149和Foxb1神經元貢獻最大。

總之：全身ImP水平升高會特異性擾亂下丘腦中與應激和情緒相關的一類神經元，可能通過這一機制連接腸道菌群失調與代謝疾病中的行為異常。

圖二 提高全身ImP水平會促進應激誘發的行為

腸道菌群的改變與應激敏感性增強相關，但其機制尚不清楚?；谧髡甙l現全身ImP水平升高會改變下丘腦神經元的基因表達，并預測出與應激反應和焦慮相關的行為，推測ImP可促進應激相關行為。

首先進行了曠場實驗和高架十字迷宮測試，這兩種是評估焦慮樣行為和趨壁性的標準方法。在這些范式中，活動減少以及在曠場邊緣區域或高架十字迷宮閉臂中停留時間增加，通常反映更高的焦慮水平。在曠場實驗中，ImP處理的小鼠總移動距離和平均速度顯著降低，尤其在中央區域，但邊緣與中央區域的停留時間無明顯變化。在高架十字迷宮中，ImP處理小鼠在閉臂中的移動距離和速度也下降，而開臂與閉臂停留時間比例未變。這表明ImP在應激條件下削弱了探索驅動力，但并未顯著改變經典的焦慮指標。

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研究發現，微生物代謝物ImP能直接作用于大腦，引發應激相關行為，且不依賴其他腸道菌群或代謝紊亂。

在常規小鼠中，持續升高血液ImP水平（模擬2型糖尿病狀態）后，小鼠在曠場實驗中排出更多糞便，這是典型的應激生理標志。同時，下丘腦中關鍵的應激調控神經元（如Crh神經元）被激活，血清皮質酮也呈上升趨勢，提示HPA軸被輕度激活。

為排除菌群干擾，研究人員在無菌小鼠飲水中添加ImP。盡管無菌小鼠通常更“抗焦慮”，但ImP仍顯著抑制其探索行為：在曠場中活動減少，在高架十字迷宮中回避開臂，表現出明顯焦慮樣表現。這證明僅ImP本身就足以誘發應激行為。

進一步測試顯示：前脈沖抑制正常，但驚跳反應習慣化過快，提示感覺防御調節異常；懸尾實驗無變化，說明不影響絕望樣行為；急性注射ImP（2小時后）即可減少曠場中央停留時間，表明其作用可快速發生，但不如慢性處理效應全面；

在癲癇模型中，ImP顯著降低癲癇閾值，說明它能增強神經興奮性；

代謝指標（體重、攝食、能量消耗、葡萄糖耐量等）均未受影響且日常活動正常，說明行為改變源于情緒/應激環路擾動，而非運動或代謝缺陷。

綜上，ImP作為一種腸道菌群來源的代謝物，能通過快速和慢性機制，特異性干擾下丘腦中與應激、焦慮和神經興奮性相關的神經元，從而促進不良情緒行為，而無需依賴菌群或其他系統性疾病背景。

圖三 內源性ImP水平的升高與小鼠和人類的應激誘發及適應不良行為相關

代謝紊亂常伴隨焦慮和腸道菌群失調，這引發一個關鍵問題：腸道微生物是否通過特定代謝物促成心理共病？

在遺傳性2型糖尿病模型 db/db小鼠中，血清ImP水平顯著升高且其腸道菌群移植給健康小鼠后，受體血清ImP也明顯上升，說明db/db小鼠的菌群本身具有更強的產ImP能力。這些小鼠表現出更高皮質酮水平、更少探索行為、更回避高架十字迷宮的開臂，提示應激反應增強。盡管肥胖可能影響活動，但在體重正常的菌群移植受體中，仍觀察到輕微活動減少趨勢，表明菌群本身可部分傳遞行為傾向。不過，完整的焦慮表型未能在移植模型中完全復現，提示宿主自身代謝狀態也起重要作用。

在人類研究中，糞便ImP水平較高者：

下丘腦對高甜食物線索的反應減弱（fMRI顯示激活降低）；

為驗證因果關系，研究人員在小鼠中給予ImP并施加急性束縛應激。結果發現：ImP處理小鼠在應激后短時間內顯著增加對可口食物的接觸且持續時間更長，而總活動很快恢復，說明這種攝食增加是動機增強而非運動受限所致。

此外，ImP不影響基礎代謝（如體重、能量消耗、葡萄糖耐量），但能快速改變神經興奮性和應激相關行為，并在癲癇模型中降低發作閾值，進一步支持其直接作用于腦功能。

微生物代謝物ImP可在不依賴肥胖或全身代謝紊亂的情況下，通過抑制下丘腦活性、激活應激環路，促進焦慮樣行為并放大應激誘發的情緒性進食。

總結

作者的研究表明，腸道菌群代謝物ImP雖不直接導致病理焦慮，但能輕度增強應激敏感性：如減少探索行為、升高皮質酮、促進情緒性進食，反映一種亞臨床的應激調節偏移，可能增加長期心理風險。在2型糖尿病模型和人類中，ImP水平升高均與下丘腦對食物線索反應減弱、問題聚焦型應對能力下降及情緒性進食增加相關，提示ImP是連接菌群失調、代謝紊亂與應激脆弱性的關鍵分子橋梁。值得注意的是，這種效應在健康小鼠和普通人群中也存在，說明其作用不限于疾病狀態。因此，ImP不僅可作為應激相關風險的潛在生物標志物，也為通過靶向腸道菌群代謝通路干預腦功能和情緒-代謝共病提供了新思路。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.chom.2025.10.019

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